張利東

（山西省大同市第三人民醫(yī)院，山西 大同 037008）

0 引言

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）在顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤中的發(fā)生率僅占3%～5%，是臨床罕見的一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤。該腫瘤僅限于對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵及，或可對(duì)腦、眼、脊髓、軟腦膜造成累及，但是并無全身受累的癥狀表現(xiàn)[1]。在PCNSL中，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）又是主要的病理學(xué)類型。PCNSL的發(fā)生常見于患HIV感染等免疫缺陷患者群體中，臨床治療手段也從單一的傳統(tǒng)手術(shù)治療擴(kuò)展到聯(lián)合化療治療研究[2]。關(guān)于利妥昔單抗在PCNSL疾病中的治療效果如何，臨床尚無明確定論。我院近年來對(duì)收治的PCNSL患者均在以大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的化療中聯(lián)合利妥昔單抗施治，得到一定治療療效，總結(jié)見下文。

1 資料與方法

1.1 一般資料。對(duì)2016年3月至2020年10月在山西省大同市第三人民醫(yī)院血液內(nèi)科治療的6例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析和總結(jié)：①所有患者收治入院后均根據(jù)其病史、癥狀表現(xiàn)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查、顱腦CT、MRI和病理等檢查明確疾病診斷；②并未合并有肝腎功能嚴(yán)重障礙；③明確患者對(duì)本次研究治療用藥均無禁忌證；④無外周受累；⑤梅毒、HIV病毒檢測(cè)皆得到陰性結(jié)果。其中5例均為初次接受治療，1例患者為外院術(shù)后3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。其中男4例、女2例，年齡34～82歲，平均（58.7±23.3）歲。病癥表現(xiàn)：頭暈、頭痛2例、肢體乏力與活動(dòng)障礙2例、性格改變1例、語言不利1例、嗜睡1例。

1.2 治療方案。6例患者均采用以下治療方案：大劑量甲氨蝶呤（3.5 g/m2，d1）行靜脈滴注（4 h）+利妥昔單抗（375 mg/m2，d0）+阿糖胞苷（0.5～1 g/m2，d2）+地塞米松（10 mg/d，d1～3），其中阿糖胞苷使用量，年齡＞65歲患者使用0.5 g/m2，年齡≤65歲患者使用1 g/m2。以上用藥方案以21 d為一個(gè)療程。大劑量甲氨蝶呤靜脈滴注結(jié)束24 h，采用亞葉酸鈣解救（每次6 h，總計(jì)8次），同時(shí)對(duì)甲氨蝶呤血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)?；颊呔谥委熯^程中密切監(jiān)測(cè)其血常規(guī)，肝臟和腎臟功能，尿量變化等。6例患者在經(jīng)上述方案治療4～6個(gè)療程后，療效已經(jīng)達(dá)到完全緩解或部分緩解者，改為每3個(gè)月鞏固化療一次，第2年每6個(gè)月鞏固化療一次。而療效并未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)以及疾病發(fā)生進(jìn)展或1年內(nèi)疾病再次復(fù)發(fā)者，采取全腦照射挽救治療。1年后疾病復(fù)發(fā)者，維持原治療方案。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 臨床療效：以增強(qiáng)MRI為療效評(píng)價(jià)依據(jù)：①完全緩解：并無增強(qiáng)病灶；②部分緩解：增強(qiáng)病灶較之于原病灶縮小50%；③疾病進(jìn)展：腫瘤病灶增加25%，或發(fā)現(xiàn)有新的病灶；④疾病穩(wěn)定：并不符合上述評(píng)價(jià)內(nèi)容[3]。

1.3.2 生存期：①無進(jìn)展生存期：病癥確診到腫瘤進(jìn)展時(shí)間；②總生存期：病癥確診到由任何原因而導(dǎo)致的死亡時(shí)間。

1.3.3 不良反應(yīng)：觀察常見不良反應(yīng)：惡心嘔吐、腹瀉、神經(jīng)毒性反應(yīng)、血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)（白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞減少）、腎臟毒性反應(yīng)（血尿、蛋白尿）等。

1.3.4 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：對(duì)治療前、后患者腦脊液中的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)。使用SPSS 25.0軟件做數(shù)據(jù)的處理和評(píng)價(jià)，使用n（%）的形式作為計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)表達(dá)，涉及到檢驗(yàn)使用χ2方法；使用（）的形式作為計(jì)量數(shù)據(jù)表達(dá)，涉及到檢驗(yàn)使用t方法。當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.05時(shí)，即可判定數(shù)據(jù)檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效。接受4～6個(gè)療程的治療后，6例中有3例達(dá)到完全緩解（50.00%），有2例為部分緩解（33.33%），有1例為疾病進(jìn)展（16.67%），治療總有效（完全緩解+部分緩解）率為83.33%。

2.2 生存期?；颊唠S訪時(shí)間為6～60個(gè)月，平均隨訪時(shí)間（33.5±26.5）個(gè)月。6例患者總生存期18～55個(gè)月，平均生存期（36.5±18.5）個(gè)月；無進(jìn)展生存期9～43個(gè)月，平均生存期（26.2±16.8）個(gè)月。

2.3 不良反應(yīng)。6例患者中，有4例（66.67%）患者均出現(xiàn)惡心、嘔吐的不良癥狀，但程度較輕；發(fā)生神經(jīng)毒性反應(yīng)的患者有1例（16.67%）；發(fā)生血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)的患者有2例（33.33%）；發(fā)生腎臟毒性反應(yīng)的患者有1例（16.67%）；均為程度較輕的不良反應(yīng)。

2.4 腦脊液中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。治療后，患者腦脊液中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯較治療前降低（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后患者腦脊液中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)變化（）

表1 治療前后患者腦脊液中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)變化（）

時(shí)間 腦脊液中淋巴細(xì)胞治療前 0.81±0.15治療后 0.00003±0.00001 t 13.227 P 0.001

3 討論

PCNSL相較于其它顱腦腫瘤，臨床發(fā)生率較低、但惡性程度較高。對(duì)PCNSL的治療，臨床采用的方法有手術(shù)、化療、放療等。其中阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松為臨床治療PCNSL的經(jīng)典用藥方案[4]，但由于阿霉素、環(huán)磷酰胺與長春新堿有穿透血腦屏障難度大的缺點(diǎn)，所以化療初期雖然能夠得到一定治療療效，患者腫瘤也會(huì)縮小，但到化療后期、很多患者卻再次發(fā)生腫瘤增大，繼而影響到患者的生存時(shí)間。探討發(fā)現(xiàn)，之所以會(huì)有如此問題，是因?yàn)檠X屏障于淋巴腫瘤較大時(shí)是不完整的，這時(shí)藥物透過率較高、所用藥物有利于穿透血腦屏障；但經(jīng)過了一定時(shí)間的治療后，因藥物治療作用，血腦屏障在腫瘤愈漸變小的情況下被逐漸修復(fù)，因此像是阿霉素、環(huán)磷酰胺與長春新堿這類穿透血腦屏障難度大的化療藥物，就不會(huì)再持續(xù)發(fā)揮治療效果[5]。

本文采取大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合利妥昔單抗的治療方案，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6例患者治療總有效率達(dá)到83.33%，總生存期、無進(jìn)展生存期均較長，且觀察到的神經(jīng)毒性、血液系統(tǒng)毒性及腎臟毒性等不良反應(yīng)程度均較輕。這也初步證實(shí)了該用藥方案應(yīng)用的有效性，雖然大劑量甲氨蝶呤的使用對(duì)于年齡較高患者而言會(huì)造成明顯的神經(jīng)毒性反應(yīng)，但在聯(lián)合利妥昔單克隆抗體治療后，因該藥能夠提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，可誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡、抵抗B細(xì)胞淋巴瘤，實(shí)現(xiàn)靶向治療，因此有利于減少不良反應(yīng)的發(fā)生及發(fā)生程度，使患者在得到有效治療的同時(shí)、免受副作用困擾[6]。在腫瘤治療中，由于化療不良反應(yīng)的發(fā)生是影響到患者治療療效獲得、治療依從性的直接因素，化療藥物雖能抑制腫瘤細(xì)胞，但同時(shí)也會(huì)抑制正常組織、細(xì)胞，而通過減少不良反應(yīng)、降低不良反應(yīng)嚴(yán)重程度，有利于提高患者治療療效。另外，治療后患者腦脊液中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯較治療前降低，這是由于利妥昔單克隆抗體的靶向作用可使其直達(dá)病灶、發(fā)揮療效，作為人-鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，血腦屏障對(duì)其的阻礙影響較小，從而保證在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的藥物高濃度，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制效果[7]。

綜上所述，大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合利妥昔單抗對(duì)PCNSL的治療價(jià)值值得肯定，通過靶向治療可減小毒副作用與正常組織損傷，保證治療療效并兼具安全性。