王思飛，齊永帥，江英，池曉華，黃凱，阮楚茵，楊曉鏹，李貴平

南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院核醫(yī)學科，廣東廣州510515

癡呆已經(jīng)成為老年人群致死和致殘的主要疾病之一，全世界大約有5000萬人患有癡呆癥，預計到2050年，將增加到1.52億［1］，其中阿爾茨海默病（AD）是癡呆的首要病因。AD又稱原發(fā)性老年癡呆癥，是一種進行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間能力損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今尚未明確，亦缺乏治愈方法，目前主要治療為延緩病情進展，臨床實踐診斷主要依據(jù)典型臨床表現(xiàn)、神經(jīng)心理學量表、結構影像學等，但當診斷明確時，患者已處于AD中晚期，從而延誤了疾病治療，因此發(fā)現(xiàn)早期診斷方法并及時干預對于AD的防治具有重要意義。

一些早期診斷方法，如生物學標志物檢查，包括腦脊液中總tau蛋白（t-tau）、磷酸化tau蛋白（p-tau）、和Aβ 42等，雖然敏感度高，但腦脊液采集存在一定風險，外周血檢測尚不成熟以及檢測技術等原因，臨床上較難大規(guī)模應用［2］。18F-FDG PET、Aβ-PET 等功能影像學能在CT、MRI等結構影像學檢出腦組織形態(tài)改變之前發(fā)現(xiàn)AD的病理改變，但由于所使用的放射性核素生產(chǎn)成本高，操作復雜，不利于在臨床上廣泛應用［3］。

單光子發(fā)射計算機斷層掃描腦血流灌注顯像（SPECT）是一種相對安全、廉價的功能顯像方法，通過靜脈注入一種單光子核素顯像劑，可觀察其在腦內(nèi)的分布，了解腦組織的血流、代謝情況從而輔助神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷［3］。但傳統(tǒng)的SPECT圖像目測分析法易受圖像質量、診斷醫(yī)師經(jīng)驗等主觀因素及正常年齡老化、視覺分辨力有限等生理因素影響［4］，可重復性差，容易導致偏倚，所得的結果判斷可信度較低。針對這些不足，日本學者Matsuda等［5］開發(fā)了簡易Z-Score成像系統(tǒng)，它是一種基于SPM和3D-SSP的腦血流灌注SPECT顯像自動化診斷的統(tǒng)計分析方法，同時eZIS會將早期AD患者局部腦血流量（rCBF）降低區(qū)域設置為感興趣區(qū)，并自動生成能反應感興趣區(qū)中rCBF降低情況的3個指標值，即嚴重程度、范圍和比率，用于客觀地區(qū)分早期AD患者和性別、年齡匹配的正常人［6］。

Matsuda等［7］在關于早期AD診斷的多中心研究中發(fā)現(xiàn)，當eZIS中的嚴重程度、范圍和比率的截值分別為1.19、14.2%和2.22倍時，其診斷效能最佳，區(qū)分早期AD患者和健康人的準確率最高，分別為85%、86%和80%，3個指標的靈敏度和特異度分別為100%和45%、100%和100%、42%和100%。但Ishii等［8］探索eZIS-SPECT在AD患者和健康人中的鑒別能力時發(fā)現(xiàn)，當嚴重程度、比率截值分別調(diào)整為1.4、1.5倍時，其診斷早期AD的靈敏度（100%、92%）和特異度（88%、88%）優(yōu)于Matsuda等［7］的研究結果，他們考慮這可能是在共享正常數(shù)據(jù)庫時，與不同機構準直器的SPECT圖像轉換和重建不足夠精準等因素有關。本研究基于Matsuda［7］等提出的3個指標值截值，通過eZIS-SPECT對早期AD患者和健康人的腦血流量差異進行分析，旨在探討eZIS在本機構中診斷早期AD 的臨床應用價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 選取2018年9月～2020年9月至南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院就診的11例AD癡呆階段患者（AD組），12例AD源性輕度認知障礙患者（MCI組）以及同期至我院檢查的8例無認知障礙的健康中老年人作為對照組（NC組）。

1.1.2 納入標準（1）AD入組標準：①符合2018年中國癡呆與認知障礙診治指南推薦的由阿爾茨海默病及相關疾病協(xié)會修訂的2011版NIA-AA診斷標準中的AD所致癡呆的核心臨床標準［9,10］；②簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）：受教育程度為文盲≤17 分，小學≤20 分，中學（包括中專）≤22，大學（包括大專）≤23分。

（2）MCI入組標準：①符合2011版NIA-AA診斷標準中的AD 源性輕度認知障礙的核心臨床標準［9,10］；②簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）：受教育程度為文盲≤17分，小學≤20分，中學（包括中專）≤22，大學（包括大專）≤23分。

每位受檢者在腦血流灌注SPECT檢查前，均進行詳細病史詢問、全面體格檢查、神經(jīng)心理量表評估和相應實驗室檢查。所有受檢者均為右利手。受試者或其授權委托人簽署知情同意書。

（3）排除標準：其他導致癡呆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括血管性癡呆、路易體癡呆、額顳葉變性、帕金森病、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染、癲癇等；合并腦外傷引起的認知障礙；合并甲減、葉酸、維生素B12缺乏、嚴重腎臟、肝臟疾病等影響認知的疾病；特定藥物影響、酗酒、情緒問題如抑郁、焦慮、精神分裂等。

1.2 研究方法

1.2.1 SPECT檢查 使用帶有16排診斷CT的雙探頭SPECT/CT 斷層顯像儀系Simmens 的Symbia intevo 16。受檢者用眼罩蒙住雙眼，耳塞堵住雙耳，在昏暗、安靜的房間內(nèi)仰臥休息15～20 min后，靜脈注射適量的顯像劑锝-雙半胱乙酯（99mTc-ECD）（約20 mCi），并繼續(xù)封閉視聽，仰臥休息45～60 min后開展局部的腦血流灌注斷層顯像。指導患者采仰臥位，將頭部固定，設置矩陣64×64，以最小旋轉半徑，用連續(xù)旋轉斷層采集模式，每旋轉一周時間為2 min，采集8周完畢，數(shù)據(jù)自動存盤［11］。

1.2.2 用eZIS進行SPECT圖像分析 首先SPM2將重建后的SPECT圖像進行校準，利用12個最佳參數(shù)仿射轉換和非線性估計將所有圖像轉換為99mTc-ECD的標準腦模板，將轉換后的圖像進行平滑化處理［12,13］。再用上述方法處理從嬰幼兒到高齡者不同性別的健康人的腦血流SPECT圖像，獲得正常數(shù)據(jù)庫，并納入eZIS中。利用將特定灰質區(qū)域中超過全腦像素平均值1/8的部分遮罩后計算得到的全腦平均值，或者較高一側小腦半球的平均值將所有體素進行歸一化，生成標準差影像［13］。應用同樣的方法處理本研究中受檢者的影像數(shù)據(jù)，并與正常對照數(shù)據(jù)庫中性別、年齡匹配的SPECT圖像比較，逐個體素進行Z分數(shù)分析：Z分數(shù)=（對照平均值）-（個體值）/對照標準差，獲得每幅SPECT圖像的Z分數(shù)圖。后將Z分數(shù)圖疊加顯示在經(jīng)解剖標準化的MRI橫斷面、矢狀面、冠狀面及三維腦表面圖像上，獲得eZIS圖像［7,14,15］（圖1）。

圖1 eZIS通過應用SPM2和3D-SSP分析SPECT圖像，并與正常數(shù)據(jù)庫對比獲得Z分數(shù)的的過程Fig.1 Process of SPECT image analysis by eZIS utilizing SPM2 and 3D-SSP and comparison with normal databases to obtain the Z-score map.

根據(jù)由橫斷面影像所形成的Z分數(shù)分布圖，沿著腦表面計算至14 mm深度，求出的數(shù)值表示為腦表面值?？紤]統(tǒng)計學顯著性，Z分數(shù)的下限值多采用標準值2，范圍是2-6［13］。Z分數(shù)的正值表示與對照數(shù)據(jù)庫比較rCBF降低，并在圖像中用彩色標識出來，從冷色系至暖色系代表血流降低程度逐漸加重。在eZIS中，早期AD特異性感興趣區(qū)體積（VOI）就設置在雙側扣帶回后部、楔前葉和頂葉聯(lián)合皮質處，采用白線勾畫出來，并自動計算出可評估VOI局部腦血流量的3個指標值——嚴重程度、范圍、比率。嚴重程度是指VOI中rCBF降低的嚴重程度，由平均正Z分數(shù)表示；范圍是指VOI中rCBF降低的范圍，由VOI中Z值超過閾值2的百分率表示；比率是VOI中rCBF降低的區(qū)域與全腦rCBF降低區(qū)域的比值，即Z值超過閾值2的百分率［7,15］，它表明了與全腦相比，VOI中rCBF降低的特異性。

1.3 判斷標準

采用Matsuda等［7］報道的可區(qū)分早期AD和無認知障礙的健康人的指標臨界值：嚴重程度、范圍和比率分別為1.19、14.2%和2.22倍。單項分析時，嚴重程度、范圍、比率單項指標值超過臨界值即判斷為單項分析陽性，聯(lián)合分析時，只要其中一項指標值超過臨界值即判斷為聯(lián)合分析陽性。

1.4 統(tǒng)計學方法

本研究假說為嚴重程度、范圍、比率能有效地區(qū)分早期AD患者和健康人，研究假說為嚴重程度、范圍、比率的ROC曲線下面積均大于0.5。參考文獻［7］獲知嚴重程度、范圍、比率的ROC曲線下面積分別為0.924、0.934、0.862，在α=0.05（單側），β=0.2，組間比例1∶1.5，采用PASS11估算樣本量。結果發(fā)現(xiàn)，至少需要納入早期AD患者10人，健康人7人?？紤]10%的失訪率，研究納入早期AD患者12人，健康人8人。

采用SPSS23.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理及分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示；所有資料進行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗、方差齊性檢驗；年齡資料多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗；性別、文化程度、MMSE 分數(shù)多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，組間兩兩比較采用Bonferroni校正法；嚴重程度、范圍、比率值多組間比較采用Welch's 單因素方差分析，組間兩兩比較采用Gamse Howell檢驗。應用二元logistic回歸計算出3個指標不同組合的聯(lián)合分析的預測概率值，應用ROC曲線分析嚴重程度、范圍和比率在早期AD中的診斷效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組一般資料比較

3組受檢者的性別（P=0.58）、年齡（P=0.21）、受教育程度（P=0.88）比較，差異無統(tǒng)計學意義；AD 組（P=0.00）、MCI組（P=0.04）的MMSE分數(shù)低于NC組，AD組的MMSE分數(shù)明顯低于MCI組，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.02，表1）。

表1 3組性別、年齡、文化程度、MMSE分數(shù)比較Tab.1 Comparison of gender,age,education level and MMSE scores among the 3 groups

2.2 3組嚴重程度、范圍和比率的比較

AD 組的嚴重程度（P=0.00）、范圍（P=0.00）高于MCI組，AD組、MCI組的嚴重程度（P=0.00）、范圍（P=0.00）、比率（P=0.00）均高于NC組，且差異均有統(tǒng)計學意義，AD組、MCI組的比率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.09，表2）。

表2 3組嚴重程度、范圍、比率3個指標值的比較Tab.2 Comparison of the severity,extent,and ratio among the 3 groups

2.3 嚴重程度、范圍和比率單項及聯(lián)合分析在MCI和AD診斷的價值比較

MCI組和AD組作為金標準陽性組，嚴重程度、范圍、比率分別單獨分析、3個指標值聯(lián)合分析、嚴重程度和范圍聯(lián)合分析、嚴重程度和比率聯(lián)合分析、范圍和比率聯(lián)合分析的陽性例數(shù)分別為20例、19例、13例、21例、20例、21例、20例；NC組作為金標準陰性組，所有單項及聯(lián)合分析的陽性例數(shù)均為1例，計算出嚴重程度、范圍、比率單項及不同組合聯(lián)合分析的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和診斷符合率。在單項分析中，嚴重程度的靈敏度及診斷準確率最高，比率的靈敏度及診斷準確率最低，與單項分析相比，聯(lián)合分析的靈敏度及診斷準確率增高，特異度不變（表3）。

表3 嚴重程度、范圍、比率單項及聯(lián)合分析的診斷價值Tab.3 Diagnostic value of single and joint analysis of the severity,range,and ratio forAD(%)

2.4 嚴重程度、范圍和比率單項及聯(lián)合分析對輕度認知障礙診斷的ROC曲線分析

用嚴重程度、范圍、比率3個指標值作ROC曲線，評價單項及聯(lián)合分析的診斷價值（表4，圖2）。對輕度認知障礙診斷的ROC曲線分析顯示，單項分析時嚴重程度的診斷性能最好（AUC=0.911），比率的診斷性能最差（AUC=0.833）。聯(lián)合分析的診斷性能均優(yōu)于單項分析，其中范圍、比率聯(lián)合分析的診斷性能（AUC=0.948）最高。AD源性輕度認知障礙（MCI）及AD癡呆患者的典型圖像（圖3、4）。

圖2 嚴重程度、范圍、比率單項及聯(lián)合分析對輕度認知障礙診斷的ROC曲線Fig.2 ROC curve of single and joint analysis of the severity,range,and ratio for diagnosis of mild cognitive impairment.

圖3 一例49歲男性患者，臨床診斷AD源性輕度認知障礙Fig.3 An eZIS image of a 49-year-old man with mild cognitive impairment caused by Alzheimer's disease.His total Mini Mental State Examination (MMSE) score was 25(high school education level).The values for severity,range,and ratio were 1.74,25.83%,and 3.25 times,respectively.Decreased rCBF was identified in the bilateral parietal association cortices,bilateral prefrontal lobe and part of the right temporal lobe.

表4 嚴重程度、范圍、比率單項及聯(lián)合分析對輕度認知障礙診斷的ROC曲線參數(shù)Tab.4 ROC curve parameters of single and joint analysis of the severity,range,and ratio for diagnosis of mild cognitive impairment

3 討論

隨著我國人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病的發(fā)病率逐漸升高，在我國進行的一項城鄉(xiāng)人群調(diào)查中顯示，65歲以上的人群癡呆患病率可達5.14%，而AD的患病率占癡呆總數(shù)的62%［16］。輕度認知障礙（MCI）是老年人出現(xiàn)輕度記憶或認知障礙，介于正常老化和早期癡呆之間，但未達到癡呆的診斷標準［17］。2011版NIA-AA診斷標準將AD視為包括MCI在內(nèi)的連續(xù)的疾病過程［10］，有流行病學調(diào)查顯示，每年有10%～15%MCI人群進展為AD［18,19］。因此，早期識別AD源性的MCI對疾病的早期診斷和干預有著重要意義。

典型早期AD腦血流灌注SPECT會出現(xiàn)雙側楔前葉、后扣帶回及頂葉聯(lián)合區(qū)rCBF的降低，可呈不對稱性。有研究發(fā)現(xiàn)，由于在平靜狀態(tài)下的正常人中，后扣帶回的代謝活動與初級視覺皮層的代謝活動一樣高，因此很難通過視覺來區(qū)分早期AD 患者這一區(qū)域的改變［20］。簡易Z-Score成像系統(tǒng)（eZIS）作為一種影像分析方法，可根據(jù)Z分數(shù)檢定進行統(tǒng)計處理，在臨床上的實用度較高。即使不同個體間的腦血流會存在一些生理學變化，而可能使統(tǒng)計的敏感度降低，但在分析時會使特異度增高［13］。通過將早期AD rCBF降低的特定區(qū)域合并到eZIS中，并作為感興趣體積（VOI）獲得指標值，并根據(jù)指標截值客觀地進行早期AD診斷。雖然缺乏最后的病理來證實eZIS的診斷結果，但已有學者應用一種Aβ-PET顯像即11C-PiB PET對eZIS-SPECT顯像的結果進行了驗證，他們在eZIS指標值異常的患者中發(fā)現(xiàn)了中度到最高程度的淀粉樣蛋白沉積，這也間接地證明了eZIS 診斷的準確性［21］。至今，SPECT 影像的eZIS分析因其優(yōu)于視覺分析［20-23］，已被作為AD的早期診斷方法應用于臨床。

此外，eZIS在AD以外的神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面也具有一定的應用價值，Waragai等［20］應用eZIS-SPECT對路易體癡呆、額顳葉癡呆、特發(fā)性帕金森病、血管性帕金森綜合征、小腦型多系統(tǒng)性萎縮、皮質小腦萎縮和肌萎縮側索硬化癥的圖像進行研究，他們發(fā)現(xiàn)了每種疾病的特異性rCBF降低模式，雖然所研究病例數(shù)量較少，但也為復雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷提供了影像學參考。eZIS的另一大優(yōu)勢就是可實現(xiàn)數(shù)據(jù)共享。該程序利用Hoffman三維腦模來獲得校正因子，進而調(diào)整SPECT掃描儀之間的系統(tǒng)差異，目前從同一腦模SPECT圖像獲得的轉換圖的使用可提供非常相似的SPECT數(shù)據(jù)［24］。在不同掃描儀間對這些SPECT圖像進行比較分析時，SPM證明了這種轉換的適當?shù)挠行裕?2］。但也有學者［13］認為盡管eZIS在實現(xiàn)正常數(shù)據(jù)庫共享方面是有實用價值的，但考慮不同機構的SPECT掃描儀參數(shù)、準直器、散射和衰減校正算法之間存在較大差異，eZIS進行儀器間校正可能不夠精準，未來可能需進一步改良。

MMSE量表因其敏感性強、易操作等特點，是國內(nèi)外最常用的癡呆篩查量表［25］，主要用于AD初步篩查和判斷癡呆嚴重程度［26］。從本研究也可以看出，隨著認知障礙的加重，MMSE分數(shù)也隨之下降。有研究證實，18FFDG PET和SPECT血流灌注顯像于AD早期發(fā)現(xiàn)后扣帶回皮質和楔前葉的低代謝和低灌注，隨著疾病的進展，后出現(xiàn)雙側、多不對稱的后顳頂聯(lián)合區(qū)的低代謝和低灌注，病程晚期額葉也會受到影響［27］。本次研究發(fā)現(xiàn)，早期AD患者的eZIS指標值較正常人增高，說明eZIS可對VOI區(qū)域的血流灌注降低情況進行數(shù)值化顯示。

當本研究應用Matsuda等［7］提出的嚴重程度、范圍、比率的指標截值對早期AD患者與正常老年人進行區(qū)分時，ROC分析顯示Az值分別為0.911、0.854和0.833，這與Matsuda等［7］的研究結果——0.924、0.934和0.862相似。同時，我們發(fā)現(xiàn)AD患者的嚴重程度和范圍這兩個數(shù)值較MCI患者增加，這在一定程度上說明eZIS的這2個指標值可反映AD病情的進展，較多縱向研究發(fā)現(xiàn)，在轉化為AD的MCI患者中，頂顳葉、后扣帶區(qū)、楔前葉的18F-FDG攝取或腦血流灌注低于未轉化的MCI患者［28-30］，這些變化對AD具有較高的預測價值?？紤]到本研究病例數(shù)較少，因此未對MCI和AD的指標截值進行分析，未來可納入更多的病例對MCI轉換進行預測研究。在MCI和AD患者中，比率數(shù)值未見明顯差異，我們考慮這是因為比率反映的是VOI中rCBF降低相對于全腦rCBF降低的特異性，可能有助于AD與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的鑒別［14］，已有研究人員發(fā)現(xiàn)可應用比率對AD和血管性癡呆進行區(qū)分［8］。

圖4 一例55歲女性患者，臨床診斷AD癡呆階段Fig.4 An eZIS image of a 55-year-old woman with Alzheimer's disease.Her total Mini Mental State Examination (MMSE) score was 8 (primary school education).The values for severity,range,and ratio were 2.52,61.88%,and 5.03 times,respectively.A significant rCBF decrease was found in an area extending from the posterior cingulate cortex to the precuneus,the bilateral parietal association cortices and the left temporal lobe.

此外，我們發(fā)現(xiàn)比率的早期AD診斷能力較差，這與其他學者的研究結果相一致［7,8,31］，但我們的研究結果表明嚴重程度的診斷能力略強于范圍，這與以前提出范圍的鑒別力略高于嚴重程度［31］不一致。我們考慮這可能與本研究樣本量較少、研究人群以及診斷方法不同有關，之前的研究學者采用的是NINCDS-ADRDA診斷標準。Ishii等［8］提出，在缺血性疾病中，rCBF降低區(qū)域的擴大會導致局部血流顯著降低，而在功能性疾病中嚴重程度的增加很少見，這可能是解釋在評估功能性疾病時，rCBF降低區(qū)域的范圍比嚴重程度鑒別能力更高的原因。

本次我們開展了先前未進行過的研究，即探討3個指標值聯(lián)合分析的診斷價值。我們的結果首次表明，在區(qū)別MCI、AD患者與健康人的能力方面，不同組合的聯(lián)合分析均強于單項分析，其中范圍、比率聯(lián)合分析的鑒別能力較強。目前我們建議，臨床應用時可進行聯(lián)合分析診斷，尤其是范圍、比率聯(lián)合分析。但考慮到本研究樣本量較少，且未有其他學者開展相關研究，因此結果尚需經(jīng)大量的臨床實踐進一步驗證。

Ishii等［8］發(fā)現(xiàn)了不同的情況，但他們使用Matsuda等［7］提出的指標截值時，計算出的靈敏度和特異度均較低，而適當?shù)慕档突蛟龈邤?shù)值，會獲得更高的靈敏度和特異度。他們提出了一些造成這些現(xiàn)象的原因：可能涉及檢查機構之間的差異，雖然eZIS具有能在不同準直器之間轉換SPECT圖像，并共享正常數(shù)據(jù)庫的能力，但他們認為這仍不足夠，當他們使用這個轉換方案和正常數(shù)據(jù)庫時，發(fā)現(xiàn)在腦內(nèi)某些區(qū)域會有提高Z分值的趨勢；腦模圖像和患者腦灌注SPECT圖像之間的數(shù)據(jù)處理不同，以及由于Talairach腦模與eZIS對照數(shù)據(jù)庫中的日本人的腦形態(tài)不同，對腦形態(tài)的標準化不夠。因此他們提出，每個機構都需要設置自己的截值，減少eZIS中的假陽性，補償機構之間的差異，并改進腦形態(tài)學的標準化。由于本研究所得初步結果與Matsuda等［7］相近，并且病例數(shù)較少，所以并未開展設置新截值的研究，這也是未來研究方向之一。

本研究存在以下不足：（1）納入病例數(shù)較少，統(tǒng)計結果可能存在一定偏倚，需要進一步擴大樣本量證實本研究的初步結論，同時，eZIS在正常數(shù)據(jù)庫的通用化方面，設置了不同SPECT儀器間的影響轉換程序［32］，因此將來可通過共享eZIS中的正常數(shù)據(jù)庫，開展不同機器及不同機構間的多中心合作研究［20,33］；（2）本文為橫斷面研究，并未追蹤MCI患者的臨床轉歸，因為MCI具有臨床異質性，一項Meta分析顯示［34］，有20～40%的MCI患者最終未轉換為AD，他們可能進展為其他類型的癡呆，或者保持MCI狀態(tài)穩(wěn)定，部分甚至恢復正常；（3）本研究未將路易體癡呆（DLB）完全排除，DLB是僅次于AD的老年人較常見癡呆類型［35］，DLB與AD都可出現(xiàn)認知障礙，當DLB患者枕葉rCBF下降不明顯時，兩者鑒別診斷并非易事［20］，因為有報道稱在DLB患者的后扣帶回、楔前葉可觀察到rCBF的下降［36,37］，因此不能完全排除DLB病例可能；（4）MMSE量表因簡單易行，是臨床上應用最多的量表，但同時存在一定的缺點，如受教育程度、語言等干擾因素的影響，有假陽性、假陰性的可能［38］，有薈萃分析發(fā)現(xiàn)其鑒別正常老人和MCI的敏感度和特異度并不高，分別僅為63.4%和65.4%［39］，因此未來需要更精確的臨床量表進行評估。

綜上所述，應用eZIS中的嚴重程度、范圍、比率3個指標值對早期阿爾茨海默病患者和健康人進行腦血流灌注SPECT自動化分析，結果顯示eZIS在阿爾茨海默病的早期診斷方面具有較高的臨床應用價值。

致謝：作者感謝洪光威教授對本研究提供的eZIS技術建議和支持!