趙鵬 邢麗娜 劉文博 葉成紅 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心 （北京 100081）

內容提要： 對于直接或間接接觸人體的醫(yī)療器械來說，生物相容性評價是風險管理過程中非常重要的方面，貫穿于產品全生命周期。該文介紹了醫(yī)療器械生物相容性評價的開展路徑和方式，以及對評價結果的接受準則；分析了國內外醫(yī)療器械生物相容性評價發(fā)展歷史和趨勢。結果表明，綜合利用各種已有信息與選擇補充試驗相結合的方式來提供醫(yī)療器械生物學風險可接受的科學證據，已成為各監(jiān)管機構的共識。面對新材料、新技術的不斷涌現(xiàn)，世界各國都在不斷更新生物相容性評價理念和工具。我國也需要通過深入的醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究，進一步建立和完善醫(yī)療器械生物相容性評價體系。

對于直接或間接接觸人體的醫(yī)療器械，“生物相容性”是一個非常重要的方面。根據ISO 10993-1:2018的定義，生物相容性是指醫(yī)療器械或材料在一個特定應用中引起恰當宿主反應的能力[1]?！吧锵嗳荨迸c“生物不相容”并不是某種材料天然的或絕對的“標簽”，而是需要結合材料的具體性能和特定的（臨床）應用場景進行判斷。并且，生物相容性是一個動態(tài)的概念。植入物植入人體后，對特定的生物組織環(huán)境所產生的物理和化學影響進而引起生物學反應；反之，生物組織對植入物也會產生影響，使之發(fā)生物理或化學變化，兩者的相互作用一直持續(xù)。即使植入物被完全去除或被人體完全吸收，其影響還將持續(xù)一定時間[2]。

1.醫(yī)療器械生物相容性評價主要目標

除了少數一些器械獨有的評價方式，如細胞毒性、植入后局部反應、血液相容性、生物降解等，醫(yī)療器械生物相容性評價的方法大多數是由化學品或藥物的毒理學試驗方法發(fā)展而來。但是，醫(yī)療器械的生物相容性評價和化學品或藥品的毒理學評價的目標有很大區(qū)別?；瘜W品或藥品的“毒性”大都來自主要成分或“有效成分”，而大多數器械的主要組成材料本身是相對“惰性的”，引起生物學反應的物質往往是由制造醫(yī)療器械的原材料或生產過程引入的雜質、添加劑、化學助劑、污染物和醫(yī)療器械在儲存或使用期間的降解產物，包括物理磨損、化學分解、腐蝕或生物代謝產生的小分子物質或細微顆粒等，以及以上物質的交叉反應產物。因此，對于這些器械，生物相容性評價的主要目的就在于評價這些小分子物質造成的影響而并不僅是材料本身。還有一些器械，如以協(xié)助組織重塑和再生為目的可吸收植入性器械，對其生物相容性的評價不僅僅是針對上述小分子物質或降解產物，還包括其能否提供適合宿主細胞黏附、遷移、生長、分化的微環(huán)境，這是生物相容性概念的拓展[3]。這里的“生物相容”與器械的微結構、降解動力學、生物力學性能、表面理化性能以及微量化學物質釋放等均息息相關。

2.生物相容性評價的開展

醫(yī)療器械風險管理是保證醫(yī)療器械安全有效的一項重要質量管理活動，貫穿于從設計開發(fā)到臨床應用的醫(yī)療器械全生命周期。生物相容性風險作為醫(yī)療器械風險管理的一個重要方面，也應是貫穿其始終的。對于直接或間接接觸人體的醫(yī)療器械來說，良好的生物相容性是其臨床安全有效應用的先決條件，是對其整體進行受益-風險評估的基礎。

2.1 產品研發(fā)早期的生物相容性評價

在醫(yī)療器械的早期研發(fā)階段，生物相容性評價主要用于原材料、生產工藝參數、加工助劑的篩選。對于醫(yī)療器械原材料的選擇，主要考慮其是否滿足醫(yī)療器械的設計輸入。而原材料種類一旦選定，接下來的問題就是需要確認外購的原材料級別或者自制原材料質量是否適合用于生產預期設計的醫(yī)療器械。目前對于醫(yī)用級材料或植入級材料尚無確切的定義。有的材料供應商對自己的材料有著相應級別的區(qū)分，以用作不同用途。雖然最終的安全性責任是由醫(yī)療器械制造商承擔的，但醫(yī)療器械制造商在選擇材料時仍需考慮供應商給出的建議。在篩選不同的材料或材料級別時，可以運用生物相容性評價的方式。此階段的生物相容性需結合所能收集到的各種材料信息，如供應商提供的材料安全數據單（MSDS）、主文檔（MAF）登記信息、材料在已上市器械中的應用史等[4]。但這些信息對于材料的篩選可能并不充分，還需通過化學表征對原材料的雜質進行分析，或者一些短期的、體外的生物學試驗來進行驗證。對于不同種類的加工助劑，不僅需要考慮其功能性，還要考慮其是否引入毒性物質，以及是否容易在后續(xù)工序中去除。而對于加工助劑殘留量可接受性的確認，也會用到生物相容性評價方法，一般是采用對殘留助劑的化學表征和毒理學評價相結合的方式。

2.2 終產品的生物相容性評價

對于已設計定型并在完善的質量管理體系下生產的醫(yī)療器械終產品，若其預期與人體直接或間接接觸，則在其進行人體臨床應用或臨床試驗之前，需對其進行充分、完整的生物相容性評價。終產品的生物相容性評價需要首先了解產品相關的化學組成，如原材料、加工助劑、工藝中可能引入的污染物、可能生成的材料降解產物等，甚至需要考慮原材料本身制造過程引入的雜質（可以從原材料供應商處獲取相關信息），在此基礎上還可對終產品進行材料表征和可瀝濾物分析以進一步驗證其組成成分和雜質水平。建立在對產品化學組成和雜質水平充分了解基礎上的生物相容性評價才更加可靠。

2.2.1 生物相容性評價路徑

生物相容性評價有兩種路徑：整體評價路徑和終點評價路徑（如圖1所示）。

圖1. 生物相容性評價路徑

2.2.1.1 整體評價路徑

此種評價路徑不需要選擇評價終點，因為是對器械進行整體生物學風險的評估，但前提是所評價的終產品存在可比器械?？杀绕餍禐橐言诰硟壬鲜械钠餍祷蛏锵嗳菪栽u價證據鏈完整的器械，一般為本企業(yè)器械才具有可比性?？杀绕餍等绻c待評價器械在任何可能與生物學風險相關的方面（如材料配方和來源、生產工藝和滅菌工藝、物理狀態(tài)、表面結構、初包裝材料，以及與人體的接觸等）均相同，則可直接得出產品生物學風險等同的結論。若有任何細微差別，可針對差別進行相關的對比分析并補充評價，以支持相關差異帶來的額外生物學風險可接受。例如，其中某一種原材料的來源不同，可根據其接觸途徑等，在必要時開展適度的化學表征對其進行對比分析，證明是否產生額外的生物學風險。若可比器械為已在境內上市的醫(yī)療器械，則生物相容性評價完成；若可比器械未在境內上市，則需針對各個評價終點確認可比器械的生物相容性評價證據鏈是否完整，不完整的補充進行生物相容性評價。

2.2.1.2 終點評價路徑

如果所評價的終產品不存在可比器械，則需要步入終點評價路徑，即針對各個評價終點進行評價。一般可參照GB18666.1（ISO 10993-1）中的評價終點矩陣圖，根據終產品與人體接觸的途徑和時間確定需要評價的終點，如細胞毒性等，但有些特殊的器械有特定的國家標準或行業(yè)標準要求，可按相關標準進行選擇。終點確定后，不同的終點可以選擇不同的評價方式。有三種評價方式可供選擇，即材料表征-毒理學評價，標準化的生物學試驗和動物研究/臨床數據。

材料表征-毒理學評價：即參照GB/T 16886.18（ISO 10993-18）進行材料化學表征，參照GB/T 16886.17（ISO 10993-17）進行毒理學評價。此種方式一般適用于評價系統(tǒng)性的毒性終點，如全身毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性。當生物學試驗的不確定度很高時，可以考慮采用材料表征-毒理學評價的方式作為補充，但這種方式一般不用于評價細胞毒性、致敏、植入后局部反應、血液相容性等終點。毒理學閾值（TTC）評價方法也屬于此種方式[5]。此種方式除了用于部分終點的評價，還用于醫(yī)療器械中具有一定毒性的加工助劑殘留量的可接受性評價，如有機溶劑、交聯(lián)劑殘留量，也可用于評估當器械的原材料或加工助劑的來源或技術條件、產品某種次要成分、生產工藝或滅菌參數、初包裝材料等發(fā)生改變時是否引入新的生物學風險，以及新的生物學風險是否可以接受。

標準化的生物學試驗：采用終產品或有代表性的樣品作為試驗材料。無法直接試驗的，通常用其浸提液進行試驗。浸提的原則是盡可能與臨床建立聯(lián)系，在標準的浸提條件中盡可能選擇更苛刻的條件，以獲得更大的安全系數，如在材料不發(fā)生變化的情況下選擇提取能力更強的浸提介質、更高的浸提溫度、更高的浸提比例、更長的浸提時間等，但有時兩種浸提條件之間相比并不存在絕對的嚴苛性。劑量選擇也是在可行性和盡可能大的安全系數之間的平衡。對于多次使用的器械還需要考慮生物學反應的積累效應。需要確認生物學試驗的樣品能夠代表最差狀態(tài)，如貨架儲存時間的考慮。對于觀察局部反應的試驗如植入試驗、刺激試驗等，樣品制備時還需要考慮表面結構的影響。為便于結果的分析，生物學試驗還需考慮是否設置對照，如陰性對照、陽性對照等。需注意的是，對于藥械組合產品，生物學試驗結果可能會受到干擾，需要考慮是否將終產品和不含藥部分分別進行評價。當然，試驗的質量控制也是非常重要的方面。

動物研究/臨床數據：一般所說的動物研究指的是模擬臨床使用途徑的原位動物實驗，主要用于醫(yī)療器械臨床前可行性、有效性、安全性研究的目的。其并不能充分識別生物學風險，但在一些特殊情形中也可以起到補充生物相容性評價的作用。例如，當血栓形成試驗中出現(xiàn)血栓評級較高的情況，可結合動物研究中的血栓形成數據對結果的可接受性進行綜合評價。還有對于帶有藥物涂層的球囊擴張導管評價藥物的亞慢性毒性時也可結合動物研究中的數據進行觀察。但是，如果用動物研究方式代替部分生物學試驗來評價醫(yī)療器械的生物相容性，則需考慮動物研究是否符合GB/T 16886（ISO 10993）系列標準對于相應生物學試驗的觀察指標、觀察時間點、動物數量、樣品數量等具體要求。臨床數據雖然是最接近醫(yī)療器械真實應用安全性、有效性的數據，但由于其樣本量、觀測方式、其他因素干擾等條件所限，對于生物學風險的識別可能并不是很敏感，因此臨床數據一般不能直接用于生物相容性評價，但可作為產品生物相容性評價的有益補充，例如，對于某些生物學試驗結果的臨床可接受性評估具有重要參考意義。

以上三種評價方式可以互相補充，對生物相容性評價提供完整證據鏈。如果評價數據為文獻或歷史數據，需要考慮適用性和數據質量等問題。

以上兩條路徑也可結合起來，如部分終點采用可比器械數據，部分終點采用待評價器械數據。

2.2.2 生物相容性評價結果的接受準則

生物相容性評價的結果并不能單獨依據生物學試驗的數據討論是否可以接受。醫(yī)療器械的生物相容性是否可接受是基于對終產品的受益和風險進行綜合分析進而判斷的，因此需結合醫(yī)療器械的各項非臨床和臨床研究數據以及其相關產品的臨床應用信息。需要注意的是，并不是所有的生物學反應都是不良的，或是不期望的，有些反應是材料或其降解產物，結合特定的物理作用（如生物力學作用）來激發(fā)宿主做出的適當應答。

2.3 持續(xù)進行的生物相容性評價

因為醫(yī)療器械的生物相容性評價是貫穿其全生命周期的，因此，在產品上市后仍然需持續(xù)關注其生物相容性。例如產品在運輸、儲存過程中的變化是否引起其生物相容性的改變；例如對于持久植入的器械，其遠期的生物相容性信息如何在上市后評價中收集；例如考慮原材料和加工助劑的來源和技術條件、產品配方、生產工藝、初包裝、滅菌、適用范圍等的變化是否引入新的生物學風險，如果引入則需重新進行生物相容性評價。

3.生物相容性評價的發(fā)展歷史和趨勢

國際上，美國材料試驗協(xié)會ASTM與國際標準化組織第194技術委員會（ISO/TC 194）對于生物相容性評價方法一直在更新。ISO/TC 194自1989年成立以來，相繼制定了ISO 10993《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準。很多國家在國際標準的基礎上提出自己的評價方式，如美國食品與藥品管理局（FDA）于2020年9月更新發(fā)布的關于如何使用ISO 10993的指導原則，作為行業(yè)和FDA工作人員關于醫(yī)療器械生物相容性評價的指南性文件，該指導原則相對于ISO標準而言納入了一些新的內容，包括如何使用基于風險分析的方法來確定是否需要生物學試驗，以及關于化學表征的建議，關于亞微米或納米材料、原位聚合材料和可吸收材料生物相容性評價的特殊考慮等[6,7]。ISO 10993-1:2018的發(fā)布也進一步強調全面利用“物理/化學信息”“臨床應用史”等已有信息進行生物學風險評估的要求。評價終點也和FDA的要求近似，如對持久植入性器械均增加“慢性毒性”“致癌性”等評價。

我國從70年代后期開始研究生物材料和醫(yī)療器械的生物相容性評價，基本上是和國外同步開展這方面研究，先后制訂了有機硅材料、醫(yī)用輸注器具和口腔材料的生物相容性評價試驗方法標準，并于1997年開始將ISO 10993系列標準轉化為GB/T 16886系列標準。自2014年以來，隨著醫(yī)療器械注冊相關法規(guī)的變革，醫(yī)療器械生物相容性評價的工作模式也隨之轉變，相關注冊申報資料由原注冊檢測的一部分轉變?yōu)樘峤辉敿毜纳飳W評價研究報告，極大提高了審評的充分性和科學性，并且在接受國外實驗室符合良好實驗室規(guī)范（GLP）的生物學試驗數據上保持了與國際的接軌。但是，生物相容性評價目前仍存在問題，如基于風險評定的理念在部分企業(yè)中仍未形成、生物相容性評價仍較為依賴于試驗等。因此，我國也需要建立一個醫(yī)療器械生物相容性評價的指導原則體系，以指導生物相容性評價的開展。

隨著醫(yī)療器械產業(yè)的迅速發(fā)展，創(chuàng)新醫(yī)療器械不斷涌現(xiàn)，現(xiàn)行標準中的常規(guī)生物學試驗方法不一定能完全滿足對新材料、新技術、新工藝的創(chuàng)新產品進行全面、科學生物相容性評價的需求。尤其是對于持久植入和具有介導組織再生功能的醫(yī)療器械，其潛在的遠期生物學風險需要得到更充分的評估?？赡苄枰诜肿铀缴线M一步研究生物學反應的關鍵因素和機制，開發(fā)可在產品生命周期早期發(fā)現(xiàn)和減輕其潛在生物相容性危害的具有高度靈敏性、特異性的生物相容性測試方法、標記物以及更先進的生物相容性評價工具，這些新方法和工具的開發(fā)則需要大力開展醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究。

2017年FDA器械與放射健康中心把“醫(yī)療器械生物相容性和生物風險評估的現(xiàn)代化”列為“監(jiān)管科學十大優(yōu)先項目”的第二項，旨在進一步研究通過化學表征、計算機建模、風險評估獲取綜合性證據[8,9]。2021年3月，F(xiàn)DA更新了其監(jiān)管科學行動計劃，仍把生物相容性和毒理學研究作為重要研究內容之一，旨在解決生物學風險評估準確性問題、化學表征方法可靠性和標準化問題、長期生物學試驗替代問題，以及創(chuàng)新醫(yī)療器械生物學風險提前預測問題等[10]。因此，我國也需要以監(jiān)管科學研究的方式，進一步研究和開發(fā)生物相容性評價的科學工具、方法和途徑，使醫(yī)療器械生物相容性相關的審評監(jiān)管工作更加科學化，提高審評和監(jiān)管效率，加快創(chuàng)新產品的上市和臨床使用，降低醫(yī)療成本，使患者受益。

4.小結

醫(yī)療器械生物相容性評價對于直接或間接接觸人體的醫(yī)療器械來說非常重要，且貫穿于其全生命周期。綜合利用各種已有信息與選擇補充試驗相結合的方式提供醫(yī)療器械生物學風險可接受的證據，已成為各監(jiān)管機構的共識。面對新材料、新技術的不斷涌現(xiàn)，世界各國都在不斷更新生物相容性評價理念、方法和工具。我國也需要通過醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究，全面建立和完善科學的生物相容性評價體系，才能做到更加充分地識別醫(yī)療器械的生物學風險，同時減少不必要的生物學試驗以避免人力、物力與動物資源的浪費，促進科學審評和監(jiān)管，加快產品上市，使患者可以更快地獲得更安全的醫(yī)療器械。