貢玉苗，司靚，郭曉菊，張梅，宋瑋，趙冰，張?jiān)床?，田國?/p>

冠狀動脈微血管疾?。–MVD）隨著冠狀動脈（冠脈）造影的廣泛開展及對其認(rèn)識及重視的提高，檢出率逐年增多[1]。微血管性心絞痛(MVA)影響患者生活質(zhì)量，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心肌梗死、心功能不全等惡性心血管事件[2]，2016年歐洲心臟病協(xié)會（ESC）首次發(fā)布了關(guān)于冠脈非阻塞型心肌梗死（MINCA）的立場文件；2020年歐洲首次頒布針對缺血伴非阻塞性冠脈疾病的共識性文件—《EAPC/ESC缺血伴非阻塞性冠脈疾?。↖NOCA）專家共識》，詳盡闡述微血管疾病的診治建議。盡管當(dāng)前對MVA的研究較多，但仍無直接的檢查手段[3]及特效藥物，尚待進(jìn)一步深入探究。麝香通心滴丸為治療冠脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┬赝吹乃幬?，廣泛應(yīng)用于臨床。本研究通過對微血管性心絞痛患者在強(qiáng)化冠心病二級預(yù)防基礎(chǔ)上加用麝香通心滴丸，觀察其對血管內(nèi)皮功能的影響及冠脈微血管心絞痛的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象入選2019年5月至2020年6月于遷安中醫(yī)院和中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科確診微血管心絞痛住院治療患者106例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜80歲；②有勞力性胸痛癥狀；③有缺血的客觀證據(jù)：平板試驗(yàn)陽性或冠脈造影，冠脈血管狹窄＜20%，TIMI血流＜3級或冠脈血流儲備（CFR）＜2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞80歲；②合并腫瘤類或血液類疾病進(jìn)展期；③合并近期消化道出血、腦出血病史；④嚴(yán)重肝腎功能異常者；⑤甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退者；⑥嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病。所有入選患者均簽署知情同意書。微血管性心絞痛診斷均符合2017年冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識[4]中的原發(fā)性微血管心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)；106例患者按隨機(jī)表法分為試驗(yàn)組（n=54）和對照組（n=52）。兩組在年齡、性別、伴發(fā)疾病及心絞痛危險(xiǎn)程度分級等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表1。

表1 兩組基本情況對比

1.2 臨床資料詳細(xì)詢問患者病史，并行體格檢查。記錄體重、身高、年齡、有無高血壓、糖尿病、心力衰竭（心衰）、心房顫動（房顫）、腎功能衰竭（腎衰）、吸煙史。按照公式計(jì)算出體質(zhì)指數(shù)（BMI）。

1.3 方法完善患者一般臨床資料，行心電圖、經(jīng)胸超聲心動圖、心電圖平板運(yùn)動試驗(yàn)、冠脈造影檢查，填寫SAQ量表。對照組患者給予阿司匹林、阿托伐他汀、單硝酸異山梨酯、倍他樂克、尼可地爾強(qiáng)化冠心病二級預(yù)防藥物治療。試驗(yàn)組在對照組治療基礎(chǔ)上加麝香通心滴丸(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字20080018，內(nèi)蒙古康恩貝藥業(yè)有限公司圣龍分公司)，70 mg，3/d 口服，治療12周。分別觀察治療12周的后各項(xiàng)參數(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)①患者心絞痛發(fā)作情況；②西雅圖心絞痛調(diào)查量表（SAQ）共分5大項(xiàng)19個條目：軀體受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意度、疾病認(rèn)識程度。條目總分100分，評分越高，患者生活質(zhì)量及機(jī)體功能狀態(tài)越好[5]；③經(jīng)胸超聲心動圖，測量冠脈血流儲備（CFR）；④心電圖平板試運(yùn)動驗(yàn)，評估運(yùn)動負(fù)荷狀態(tài)下，運(yùn)動總時間及ST段壓低的最大程度；⑤實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：一氧化氮（NO）、生長分化因子（GDF-15）、內(nèi)皮素（ET-1）及炎性因子：高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、尿酸（UA）。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效：心絞痛發(fā)作次數(shù)下降≥80%，或心絞痛未發(fā)作；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)下降＜80%；無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)＜50%；心電圖平板運(yùn)動試驗(yàn)陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)：運(yùn)動中或運(yùn)動后在R波占優(yōu)勢的導(dǎo)聯(lián)上出現(xiàn)ST段水平或下斜型下移≥0.1 mV持續(xù)2 min，或在原來ST段下移的基礎(chǔ)上再下移≥0.1 mV并持續(xù)≥2 min。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清舒縮因子比較兩組治療后NO水平均高于治療前，ET-1、GDF-15均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組治療后NO高于對照組，ET-1、GDF-15均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表2。

表2 兩組患者治療前后內(nèi)皮舒血管及縮血管因子水平比較

2.2 兩組炎性因子水平比較兩組治療后的hs-CRP、IL-6、UA水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組治療后血漿hs-CRP、IL-6、UA均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表3。

表3 兩組患者治療前后內(nèi)皮相關(guān)炎性因子水平比較

2.3 兩組癥狀療效比較試驗(yàn)組顯效46例（85.18%），有效6例（11.11%），無效2例（3.74%），總有效率52例（96.29%）；對照組顯效35例（67.32%），有效6例（11.53%），無效11例（21.15%），總有效率41例（78.84%）。試驗(yàn)組患者心絞痛療效高于對照組，兩組療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.32，P＜0.05）。2.4 兩組SAQ評分比較治療前試驗(yàn)組與對照組SAQ評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療后試驗(yàn)組SAQ評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表4。

表4 試驗(yàn)組與對照組治療前后SAQ評分

2.5 兩組活動平板試驗(yàn)運(yùn)動時間、ST段壓低最大程度比較試驗(yàn)組患者總運(yùn)動時間、ST段壓低最大程度較治療前顯著改善（P＜0.05），對照組總運(yùn)動時間、ST段壓低最大程度較治療前明顯改善（P＜0.05），治療后觀察組總運(yùn)動時間、ST段壓低最大程度較試驗(yàn)組改善明顯（P＜0.05），表5。

表5 試驗(yàn)組與對照組治療前后活動平板試驗(yàn)結(jié)果比較

2.6 兩組冠脈血流儲備比較試驗(yàn)組CFR＞2.5 45例（83.33%），CFR 2.0～2.5 7例（12.96%），CFR＜2.0 2例（3.70%），總有效率52例（96.29%）；對照組CFR＞2.5 31例（59.61%），CFR 2.0～2.5 8例（15.38%），CFR＜2.0 12例（23.07%），總有效率39例（75.00%）。治療后試驗(yàn)組CFR總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

3 討論

微血管型心絞痛（MVA）是指臨床表現(xiàn)為勞力性穩(wěn)定型心絞痛并伴有冠脈微血管功能異常的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，同時排除心外膜下阻塞性冠脈病變或其他心血管疾病的綜合征[4]。其發(fā)病機(jī)制是微血管功能和（或）結(jié)構(gòu)障礙[6]，可能是由于微血管組織結(jié)構(gòu)重塑（導(dǎo)致微循環(huán)減少）或血管的舒縮障礙（引起阻力小血管的血流動力學(xué)改變）[7]。微血管功能異常通常分為：內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張異常和非內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張異常，前者主要是NO及ET-1的產(chǎn)生和釋放失衡。通過冠脈內(nèi)注射乙酰膽堿（Ach）來評價(jià)，冠脈血流量在注射Ach后增加 50%以上為正常。后者是通過血管活性物質(zhì)刺激血管平滑肌細(xì)胞膜受體和細(xì)胞內(nèi)信號通路而產(chǎn)生的血管舒張異常，可通過冠脈或靜脈內(nèi)注射腺苷來評估。冠脈受腺苷刺激后CFR≥2.5為正常，CFR＜2.5提示冠脈微血管功能障礙[8]。生長分化因子15（GDF-15) 是轉(zhuǎn)化因子β（TGF-β）超家族的成員之一[9]。血清GDF-15發(fā)揮著控制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)血管再生、抗炎、抗心肌肥大、促增殖等作用[10]，機(jī)制可能是與心肌細(xì)胞表面轉(zhuǎn)化生長因子家族受體結(jié)合，激活A(yù)KT、SMAD等下游信號通路，反饋抑制心肌的損傷[11]。GDF-15的血清水平可預(yù)測冠脈心血管疾病不良事件。越來越多的研究證實(shí)微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能受損是冠心病患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。

炎癥反應(yīng)可促進(jìn)內(nèi)皮激活和內(nèi)皮功能異常，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子、生長因子等表達(dá)增加，進(jìn)一步導(dǎo)致微循環(huán)功能異常[12]。同時也屬于冠脈粥樣硬化斑塊所具備的重要特征，在一定程度上影響著機(jī)體巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的激活及增生[12]。hs-CRP是一種急性時相蛋白，由白細(xì)胞介素-6（IL-6）刺激肝細(xì)胞合成，在炎癥及組織損傷時促其產(chǎn)生，是所有炎癥和血脂標(biāo)記物中最有價(jià)值的心血管危險(xiǎn)和強(qiáng)預(yù)測因子[13]。尿酸（UA）是抑制一氧化氮生成與釋放的主要因子，同時誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生，UA水平過高會使LDL-C氧化和脂質(zhì)過氧化得到促進(jìn)，由此使氧自由基水平提高，促使血栓生成[14]。UA在冠心病的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要作用。

冠脈微血管疾病療效不佳，急待提高，目前常用的β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、尼可地爾、雷諾嗪、ACE及他汀等對治療微血管心絞痛均有限[1]，尚無特效藥物。近年來大量循證研究顯示麝香通心滴丸對微血管心絞痛有一定療效[15]。本研究在常規(guī)冠心病二級藥物治療基礎(chǔ)上加用麝香通心滴丸后，觀察療效。同時觀察麝香通心滴丸對內(nèi)皮功能的影響。麝香通心滴丸由冰片、熊膽粉、人工牛黃、丹參、蟾酥、人參莖葉總皂苷、人工麝香等7味藥材組成，有緩急止痛、芳香通脈，活血化瘀、補(bǔ)益心氣，化痰逐瘀、清涼開脈，醒神開竅等功效，在中藥中治療“胸痹”效果肯定[16,17]。

本研究結(jié)果顯示經(jīng)藥物治療后，兩組患者的NO水平均高于治療前，ET-1、GDF-15均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組治療后NO高于對照組，ET-1、GDF-15均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示試驗(yàn)組可更好的改善內(nèi)皮功能（表2）。表3顯示經(jīng)治療后兩組炎性因子hs-CRP、IL-6、UA水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組治療后血漿hs-CRP、IL-6、UA均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。微血管性心絞痛患者治療后，血管舒張因子降低，收縮因子及炎性因子顯著降低，且試驗(yàn)組更明顯，表明內(nèi)皮功能與微血管性心絞痛有明確相關(guān)性。加用麝香通心滴丸對抑制炎性因子，改善內(nèi)皮功能更有效。李立杰等[18]研究顯示麝香通心滴丸對通過抑制Rho/ROCK通路蛋白表達(dá)，增加NO合成及釋放，抑制血管活性物質(zhì)ET含量，改善氧化應(yīng)激，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮作用，改善高血壓大鼠血管內(nèi)皮功能。王怡等[19]研究顯示麝香通心滴丸減輕動脈粥樣硬化（AS）氧化應(yīng)激損傷．降低脂質(zhì)過氧化，減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)量，降低炎性因子的表達(dá)，減少斑塊內(nèi)細(xì)胞凋亡增加冠脈斑塊穩(wěn)定性。上述研究均與本試驗(yàn)研究結(jié)果一致，即加用麝香通心滴丸，可改善內(nèi)皮功能、減輕炎癥反應(yīng)因子表達(dá)。推斷麝香通心滴丸通過上述改善內(nèi)皮功能及降低炎性反應(yīng)來改善冠脈微血管心絞痛癥狀。試驗(yàn)組心絞痛發(fā)作頻次及生活質(zhì)量改善顯著優(yōu)于對照組患者（P＜0.05）。且治療后觀察組活動平板試驗(yàn)總運(yùn)動時間、ST段壓低最大程度較試驗(yàn)組改善明顯（P＜0.05）治療后試驗(yàn)組CFR總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。上述結(jié)果均提示冠心病二級預(yù)防藥物加用麝香通心滴丸可更好改善冠脈微血管性心絞痛的癥狀及預(yù)后。上述各組結(jié)果均與與宗永華等[15]研究認(rèn)為麝香通心滴丸可顯著改善冠心病心絞痛合并輕度抑郁患者的癥狀及提高活動耐力及生活質(zhì)量一致。

MVA的發(fā)病率逐年增高，嚴(yán)重影響人民健康，結(jié)合本試驗(yàn)及目前的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，此種中西醫(yī)結(jié)合治療MVA療效肯定，值得推廣。但本研究樣本量較小，隨訪時間短，尚存在一定局限性，還需日后大量多中心、隨機(jī)、對照試驗(yàn)加以證實(shí)此種方案的療效。