任小瑞 曾佳昕 李浩然 李 慧 王思斯 張恩欣，3△

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 (廣東 廣州， 510405) 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院

腹水是肝硬化失代償期最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是病情進(jìn)展的重要標(biāo)志?；颊叱霈F(xiàn)腹水后，1年病死率約15%，5年病死率可高達(dá)44%～85%[1]，往往伴隨著乏力、腹脹、納差等不適，有繼發(fā)腹膜炎風(fēng)險(xiǎn)。因此，改善肝硬化患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存期一直是臨床工作中亟待解決的問題。目前西醫(yī)的治療手段主要包括限鹽限水、控制原發(fā)病、腹腔穿刺引流、補(bǔ)輸白蛋白、利尿等內(nèi)科保守治療，嚴(yán)重時(shí)需行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù) (TIPS)、肝移植、腹水濃縮回輸或腎臟替代治療以及腹腔α-引流泵或腹腔靜脈Denver分流術(shù)等外科治療[2]。這些治療手段初期效果較明顯，但醫(yī)療費(fèi)用高昂，后期效果有限，且容易復(fù)發(fā)，而中醫(yī)藥在肝硬化治療上取得的療效越來越受到大眾的認(rèn)可。

肝硬化腹水在中醫(yī)學(xué)上歸屬于“鼓脹”范疇，以腹脹大、皮色蒼黃、脈絡(luò)暴露為特征[3]，是中醫(yī)“風(fēng)勞臌膈”四種疑難雜癥之一，其病理因素包含氣、血、水、蟲等[4]，病位在肝，與脾腎密切相關(guān)。中醫(yī)理論認(rèn)為肝臟具有“藏血，主疏泄，克脾土”的生理特點(diǎn)，對(duì)維持人體氣血調(diào)和具有至關(guān)重要的作用。張仲景在《金匱要略》中有言“血不利則為水”，將血瘀與水濕緊密聯(lián)系起來，并由此衍生出活血利水法治療水濕痰飲一類疾患。然歷代醫(yī)家都比較重視健脾益氣法、溫陽法等治法在肝硬化腹水治療中的運(yùn)用，對(duì)活血利水法的臨床實(shí)踐雖有報(bào)道，但尚無歸納整理和大樣本、多中心的研究。本研究采用Cochrance系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)益氣活血行水法聯(lián)合西醫(yī)治療肝硬化腹水的相關(guān)臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和分析，旨在為臨床決策提供更加可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型 以益氣活血利水法聯(lián)合西醫(yī)治療肝硬化腹水的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，文獻(xiàn)限于中、英文，盲法不限。

1.1.2 研究對(duì)象 入選的所有病例均符合肝硬化腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體西醫(yī)診斷參照《肝硬化腹水及其相關(guān)并發(fā)癥處理的指南》[2]，中醫(yī)診斷參照《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識(shí)意見》[5]，文獻(xiàn)中描述了總有效率、肝功能、腹水消退時(shí)間、中醫(yī)證候、不良反應(yīng)任一方面的數(shù)據(jù)。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者均以西醫(yī)內(nèi)科治療為基礎(chǔ)進(jìn)行治療，試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上以益氣活血利水為法遣方用藥，其余治療以對(duì)癥支持治療為主。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率: 顯效：臨床癥狀明顯改善，腹水消失或明顯減輕，肝功能恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)、腹水狀況減輕及肝功能異常指標(biāo)下降50%；無效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，臨床癥狀和體征無改善或加重，肝功能異常指標(biāo)較治療前改善不及50%或反而加重，病情惡化?？傆行?(顯效+有效)總例數(shù)×100%；②肝功能指標(biāo)，主要包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)；③腹水消退時(shí)間；④中醫(yī)證候改善情況；⑤半年腹水復(fù)發(fā)率；⑥不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究涉及以下任一項(xiàng)即可排除: ①研究對(duì)象合并有肝癌、肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征、腹膜炎等嚴(yán)重的并發(fā)癥；②非肝硬化腹水，如惡性腫瘤腹水、肝衰竭腹水、心源性腹水等；③無法提取數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)不全或數(shù)據(jù)明顯有誤的文獻(xiàn)；④理論探討、綜述、個(gè)案報(bào)道、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、僅有摘要的會(huì)議論文等非臨床研究；⑤重復(fù)發(fā)表的研究結(jié)果；⑥療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不符合要求的研究；⑦聯(lián)合了除益氣活血利水法和常規(guī)西醫(yī)治療之外的治療手段，如針灸、穴位貼敷、理療等。

1.3 文獻(xiàn)來源及檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)(CNKI)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、CochraneLibrary、Embase、Web of Science等，查找有關(guān)益氣活血利水法聯(lián)合西醫(yī)治療肝硬化腹水的RCT，檢索時(shí)間均為建庫至2019年8月31日。中文檢索策略：肝硬化AND腹水AND(益氣活血利水OR 益氣化瘀利水OR補(bǔ)氣活血利水OR補(bǔ)氣化瘀利水)，采用主題詞檢索；英文檢索策略：Cirrhosis AND ascites AND(yiqi huoxue lishui OR yiqi huayu lishui)，采用主題詞加自由詞檢索。

1.4 資料提取 由2名科研人員獨(dú)立進(jìn)行資料提取，根據(jù)預(yù)先制定的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。首先初篩，去除重復(fù)的文獻(xiàn)，閱讀所獲得文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，排除非臨床研究；然后復(fù)篩，詳細(xì)閱讀較為符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，文獻(xiàn)納入過程中如遇分歧則通過討論決定是否納入。資料提取表以Excel文件保存，提取的主要內(nèi)容包括：研究文獻(xiàn)的基本信息、方法學(xué)特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、病程、療程、人口學(xué)基線、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 納入文獻(xiàn)的方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，應(yīng)用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)(Version5.3)中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，具體包括7個(gè)條目：隨機(jī)序列生成；分配隱藏；對(duì)患者、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法；對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；選擇性報(bào)告；其他偏倚(如研究有與特殊研究設(shè)計(jì)有關(guān)的潛在偏倚、聲明有造假行為等)。評(píng)估結(jié)束后對(duì)文獻(xiàn)做出偏倚風(fēng)險(xiǎn)低、高、不確定的判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RveMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。二分類結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)值采用比值比(OR)表示；對(duì)于測量單位相同、均數(shù)相差不大的連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(MD)表示，兩種結(jié)局指標(biāo)的合成結(jié)果均以效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間(CI)表示。根據(jù)研究的受試者、干預(yù)措施和結(jié)局的變異程度來判斷臨床異質(zhì)性，研究設(shè)計(jì)中的多樣性和偏倚風(fēng)險(xiǎn)來判斷方法學(xué)異質(zhì)性，不同研究中所評(píng)估的干預(yù)效應(yīng)中的多樣性來判斷統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。各研究結(jié)果的異質(zhì)性采用CochraneQ檢驗(yàn)，用I2表示其大小，若P≥0.1，I2≤50%則表示同質(zhì)性好，可用固定效應(yīng)模型(FE)；若P<0.1，I2>50%則表示異質(zhì)性大，可用隨機(jī)效應(yīng)模型(RE)。若研究不符合Meta分析的要求，則進(jìn)行描述性分析。采用繪制漏斗圖以判斷納入研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 篩選文獻(xiàn)的檢索結(jié)果 按照流程圖檢索出相關(guān)文獻(xiàn)共299篇，經(jīng)過逐層篩選后，最終納入分析的文獻(xiàn)有21篇，全部為中文文獻(xiàn)，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的全部研究均指出為隨機(jī)分配，其中4項(xiàng)采用隨機(jī)數(shù)字表法[12, 22, 23, 26]，一項(xiàng)采用拋硬幣法[19]，一項(xiàng)采用入院時(shí)間隨機(jī)[15]，偏倚評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)，其他均未報(bào)告隨機(jī)化的具體實(shí)施方案。所有研究均未報(bào)告盲法的實(shí)施、隨機(jī)分配方案的隱藏情況，21個(gè)研究全部報(bào)告預(yù)先預(yù)定的指標(biāo)，不存在選擇性報(bào)告結(jié)果的情況，納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況見圖1、2。

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 總療效的Meta分析 納入的21項(xiàng)研究均報(bào)道了試驗(yàn)的總療效，各研究間同質(zhì)性較好(P=1，I2=0%)，依據(jù)Cochrane手冊(cè)行敏感性分析未發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定性研究，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果提示益氣活血利水法聯(lián)合西醫(yī)治療肝硬化腹水的療效明顯高于單純西醫(yī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.14，95%CI(3.27，5.23)，P<0.001)，見圖3。共納入的21個(gè)研究[6-26]，其文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2006年至2017年，共納入2 298例患者，試驗(yàn)組1 172例，對(duì)照組1 126例，最大樣本量為542，最小為60，納入研究的基本特征見表1。漏斗圖基本呈對(duì)稱分布，未提示有明顯發(fā)表性偏倚，見圖4。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖總結(jié)

圖3 兩組患者臨床總有效率的Meta分析

圖4 兩組患者臨床總有效率比較漏斗圖

2.4 腹水消退時(shí)間的Meta分析 所納入的21項(xiàng)研究中，有5項(xiàng)報(bào)告了腹水消退時(shí)間[6, 8, 11-13]，試驗(yàn)組466例，對(duì)照組434例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各組異質(zhì)性較小(P=0.46，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示益氣活血利水法聯(lián)合西醫(yī)治療肝硬化腹水消退時(shí)間短于單純西醫(yī)治療，該結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-5.87，95% CI(-6.42，5.32)，P<0.001]，見圖5。

圖5 兩組患者腹水消退時(shí)間的Meta分析

2.5 半年腹水復(fù)發(fā)情況的Meta分析 納入的研究中共有3項(xiàng)研究報(bào)告了半年腹水復(fù)發(fā)情況[9, 10, 12]，共288例患者，試驗(yàn)組150例，對(duì)照組138例，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.62，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果OR=0.41，95%CI(0.23，0.71)，P=0.002，提示試驗(yàn)組半年腹水復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖6。

圖6 兩組患者半年腹水復(fù)發(fā)情況的Meta分析

2.6 兩組患者肝功能的Meta分析 9項(xiàng)研究報(bào)告了治療前后ALT變化情況[7,8,11,14-16,18,22,25]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究異質(zhì)性較大，經(jīng)初步敏感性分析，發(fā)現(xiàn)1項(xiàng)研究不穩(wěn)定[7]，故將其剔除，剩余8項(xiàng)研究結(jié)果同質(zhì)性較好(P=0.32，I2=14%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=17.44，95%CI(14.32，20.56)，P<0.001)，即試驗(yàn)組改善肝硬化腹水患者的ALT明顯優(yōu)于對(duì)照組。

8項(xiàng)研究報(bào)道了治療前后AST變化情況[7,8,11,14,15,18,22,25]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究異質(zhì)性較大，經(jīng)敏感性分析，發(fā)現(xiàn)1項(xiàng)研究不穩(wěn)定[7]，故將其剔除，剩余7項(xiàng)研究結(jié)果同質(zhì)性較好(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=17.44，95%CI(14.32，20.56)，P<0.001)，說明與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組對(duì)肝硬化腹水患者AST的改善優(yōu)于對(duì)照組。

12項(xiàng)研究報(bào)道了治療前后TBil變化情況[7,8,11-16,18,20,22,25]，各組異質(zhì)性較大(P<0.001，I2=91%)，敏感性分析未發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定項(xiàng)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=7.70，95%CI(5.03，10.37)，P<0.001)，即試驗(yàn)組改善肝硬化腹水患者的TBil明顯優(yōu)于對(duì)照組。

12項(xiàng)研究報(bào)道了治療前后Alb變化情況[7, 8, 11-16, 18, 20, 22, 25]，組間異質(zhì)性尚可接受(P=0.05，I2=43%)，敏感性分析未發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定項(xiàng)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.64，95%CI(2.95，4.33)，P<0.001)，說明試驗(yàn)組改善肝硬化腹水患者的Alb明顯優(yōu)于對(duì)照組。

2.7 中醫(yī)證候積分 有3項(xiàng)研究對(duì)治療前后的中醫(yī)證候積分做了報(bào)告[15,18,25]，結(jié)果均顯示試驗(yàn)組中醫(yī)證候改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，因3項(xiàng)研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一致，無法進(jìn)行合并分析。

2.8 不良反應(yīng) 有3項(xiàng)研究報(bào)告了治療后發(fā)生的不良反應(yīng)[24-26]，主要包括胃腸道不適、皮疹、頭痛、乏力，對(duì)照組共出現(xiàn)13例，試驗(yàn)組共出現(xiàn)16例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用益氣活血利水法中藥治療可能存在較小不良反應(yīng)。

3 討論

肝硬化腹水相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的“鼓脹”，其病因比較復(fù)雜，明代李中梓在《醫(yī)宗必讀·水腫脹滿》言：“蠱脹者，中實(shí)有物，腹形充大，非蟲即血也?！鼻宕骷窝浴夺t(yī)門法律·脹病論》指出：“脹病亦不外水裹、氣結(jié)、血凝”，李梃《醫(yī)門法律·鼓脹》曰：“凡脹初起是氣，久則成水”，可見鼓脹的病理因素可分為氣、血、水、蟲等[27]。鼓脹病位在肝脾，久則及腎，疾病初期因肝主疏泄、司藏血，肝病則疏泄不行，氣滯血瘀，發(fā)為肝積，即肝硬化；中期肝病乘脾，脾主運(yùn)化，是生痰化濕之源，脾氣虛則運(yùn)化失健，水濕內(nèi)聚，阻滯氣血運(yùn)行，并與瘀血互結(jié)，內(nèi)停腹中，生為鼓脹，正如唐容川在 《血證論》中說：“瘀血化水，亦發(fā)水腫，是血病兼水也”；后期病延日久，累及于腎，腎氣不足，開闔不利，水濕不化，瘀水互結(jié)則脹滿愈甚，病勢纏綿，出現(xiàn)全身水腫、少尿等癥狀，即現(xiàn)代的肝腎綜合征。該病總屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛乃脾腎氣虛，標(biāo)實(shí)乃瘀水互結(jié)[28]，《金匱要略·水氣病篇》提出的“血不利則為水”經(jīng)典理論幾乎貫穿疾病全過程，《血證論》中說：“但去瘀血，則痰水自消?！惫试谥委煿拿浀娜^程中應(yīng)始終重視活血利水之法的運(yùn)用，注重活血而不傷正，養(yǎng)血而不留瘀[29]。

該研究采用Meta分析的方法，對(duì)納入的21篇關(guān)于以益氣活血行水法聯(lián)合西醫(yī)治療肝硬化腹水的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，所有納入的研究均自擬益氣活血行水方，主要包括黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓健脾益氣，澤瀉、大腹皮、車前子滲濕利水，益母草、赤芍、大黃、丹參、桃仁、雞血藤活血化瘀等，結(jié)果顯示中藥益氣活血利水法聯(lián)合西醫(yī)能明顯提高對(duì)肝硬化腹水的治療療效，改善患者肝功能，減少復(fù)發(fā)，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但不排除涉及該結(jié)局指標(biāo)的樣本量過少引起的假陰性，需大樣本、多中心的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

本研究的不足與展望：①納入的文獻(xiàn)對(duì)隨機(jī)化大多提出“隨機(jī)”二字，但未詳細(xì)報(bào)告實(shí)現(xiàn)隨機(jī)化的具體實(shí)施方法，隨機(jī)化的實(shí)施證據(jù)欠充分，RCT質(zhì)量參差不齊，導(dǎo)致納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量偏低，一定程度上降低了本研究的論證力度；未分配隱藏方案及盲法，存在選擇、實(shí)施以及測量偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，且患者病情、病程輕重不一，輕度、中度、 重度的治療方案相差較大，這些都可能導(dǎo)致偏倚。②納入的大部分研究對(duì)患者的結(jié)局轉(zhuǎn)歸和不良反應(yīng)等的報(bào)告不夠充分，其安全性評(píng)價(jià)有待進(jìn)一步提高。③在效應(yīng)指標(biāo)方面，因各個(gè)研究納入的基線有一定差距，在結(jié)果比較時(shí)需要推算，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性。④缺乏樣本量的估算，納入的樣本量不足，降低試驗(yàn)結(jié)果的精確度。