閆登科 李美嬌 黃瑞娜

河南平頂山市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)二科 (河南 平頂山， 467000)

乙型肝炎肝硬化代償期(CP-HBV)為肝硬化早期，若經(jīng)積極有效治療，不僅可抑制疾病進展，還可逆轉(zhuǎn)肝硬化病理進程[1]。乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)侵襲、免疫失衡以及肝纖維化是導(dǎo)致乙型肝炎肝硬化發(fā)生并推動其進展的重要因素，故有效清除HBV、糾正免疫失衡、抑制肝纖維化進程是臨床治療CP-HBV患者的關(guān)鍵[2]。對于CP-HBV，既往多行抗病毒治療，該療法盡管可使多數(shù)患者獲益，但仍難以控制部分患者病情[3]。研究證明，維生素D3(VD3)可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，提高免疫功能，抑制肝纖維化進程，改善患者轉(zhuǎn)歸[4]。我院于2014年1月至2019年12月采用VD3治療CP-HBV患者，以評價其療效并探究其對肝功能、肝纖維化指標(biāo)及免疫因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2019年12月于我院接受治療的CP-HBV患者126例，男74例(58.73%)，女52例(41.27%)，年齡27～72歲，平均年齡(46.29±4.81)歲；乙型肝炎病程2～13年，平均病程(5.60±0.58)年；Child-Pugh分級：A級。按照隨機數(shù)字表法將126例CP-HBV患者分為研究組(n=63)與對照組(n=63)，兩組患者基線資料無差異(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(2015)》中CP-HBV診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)影像學(xué)檢查確診；患者知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 乙型肝炎肝硬化失代償期患者；自身免疫性肝炎、肝硬化患者；其他類型肝炎病毒感染或其他肝病患者；30 d內(nèi)使用本研究藥物或其他藥物治療患者；本研究藥物不耐受；惡性腫瘤患者；合并其他內(nèi)科疾病患者；心腎功能異常患者；依從性差患者；自身免疫性疾病患者；妊娠、哺乳期女性。

1.4 方法 兩組患者均口服替比夫定600 mg/次，1次/d，連續(xù)12個月；研究組患者加口服VD3(骨化三醇膠丸)，1粒/次，1次/d，連續(xù)治療12個月。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前后血清總膽紅素(TBil)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等肝功能指標(biāo)；血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)等肝纖維化指標(biāo)水平；血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等T細(xì)胞水平。HBeAg、HBV DNA、完全應(yīng)答等病毒學(xué)指標(biāo)變化情況以及不良反應(yīng)。肝功能指標(biāo)以全自動生化分析儀檢測；肝纖維化指標(biāo)以放射免疫法檢測；T細(xì)胞以流式細(xì)胞術(shù)檢測；HBeAg以電化學(xué)發(fā)光法檢測；HBV DNA以PCR法檢測，完全陰轉(zhuǎn)為HBV DNA低于1.0×103copies/ml。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 見表1。

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

2.2 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較 見表2。

表2 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較

2.3 兩組患者T細(xì)胞比較 見表3。

表3 兩組患者T細(xì)胞的比較

2.4 兩組患者病毒學(xué)指標(biāo)比較 見表4。

表4 兩組患者病毒學(xué)指標(biāo)的比較 [n(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較 見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

CP-HBV為HBV復(fù)制，引發(fā)并推動肝纖維化，致使肝功能逐漸喪失的病理階段。若該階段無法得到有效控制，CP-HBV易進展至肝硬化失代償期，部分患者甚至可進展為肝癌[6]?？笻BV復(fù)制、抑制肝纖維化是治療CP-HBV的重要方法[7]。替比夫定為核苷類藥物，可選擇性降低HBV聚合酶活性影響HBV DNA正鏈復(fù)制，抑制HBV DNA形成，從而發(fā)揮抗病毒作用[8]。資料顯示，替比夫定雖可有效抑制病毒復(fù)制，但常易導(dǎo)致HBV耐藥，且難以糾正免疫失衡，不能有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化，從而不能延緩CP-HBV進展[9]。

CP-HBV患者多存在免疫功能失衡，致使細(xì)胞殺傷毒性降低，難以徹底清除病毒[10]。研究證明，HBV不但可下調(diào)VD3受體途徑抑制機體免疫，還可促進分泌TGF-β及IL-10等調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子，誘導(dǎo)表達(dá)抑制性受體基因，抑制T細(xì)胞增殖[11]。T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答，其水平可準(zhǔn)確反映機體免疫功能[12]。VD3為免疫調(diào)節(jié)劑，可經(jīng)結(jié)合T細(xì)胞上的相關(guān)受體調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，并經(jīng)影響抗原提呈細(xì)胞與相關(guān)細(xì)胞因子，誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖，提高細(xì)胞免疫功能[13]。Said等[14]研究發(fā)現(xiàn)，VD具有免疫調(diào)節(jié)作用，VD缺乏可促進HBV DNA復(fù)制。本研究中患者治療后，研究組患者血清T細(xì)胞水平及病毒學(xué)指標(biāo)好轉(zhuǎn)均優(yōu)于對照組，提示VD3可糾正機體免疫失衡，抑制HBV DNA復(fù)制，有助于患者轉(zhuǎn)歸。

肝纖維化是CP-HBV的重要環(huán)節(jié)，抑制肝纖維化進程并促進其逆轉(zhuǎn)是臨床治療CP-HBV，改善肝功能的關(guān)鍵[15]。VD3可在降低肝星狀細(xì)胞(HSCs)活性的同時抑制其基因表達(dá)，避免彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)在肝臟的過度沉積，從而抑制肝纖維化進程[16]。VD3可緩解機體炎性反應(yīng)，抑制炎性因子及細(xì)胞凋亡因子生成，避免肝細(xì)胞程序性死亡，誘導(dǎo)肝纖維化消融[17]。VD3可促進白蛋白及血小板生成，改善肝功能，延緩CP-HBV的進展[18]。Arai等[19]研究證明，血清25-羥基維生素D3及其受體基因水平與非酒精性脂肪肝患者肝纖維程度具有顯著獨立相關(guān)性。本研究中患者治療后，研究組患者肝纖維化及肝功能指標(biāo)均優(yōu)于對照組，提示VD3可改善CP-HBV患者肝纖維化，恢復(fù)肝功能。此外，治療期間，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，且所有不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后顯著緩解，并未影響后續(xù)治療，說明VD3治療CP-HBV具有較高的安全性。