王 靜 秦明慧 張玉佩 楊欽河

暨南大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 (廣東 廣州， 510632)

NASH已是全球最常見的慢性肝病，全球普通成人的患病率高達(dá)25%，我國(guó)發(fā)病率為15%～20%[1,2]，但目前缺乏治療NASH的有效藥物。近年來，臨床上廣泛運(yùn)用中藥治療NASH，但對(duì)五苓散加減聯(lián)合常規(guī)療法治療NASH仍缺乏臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究收集五苓散加減治療NASH的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)其用于NASH的臨床療效，以期為臨床治療NASH提供更充足的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有納入患者的診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)脂肪性肝病專家委員會(huì)《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》中關(guān)于NASH的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；③試驗(yàn)組患者干預(yù)措施為五苓散加減聯(lián)合常規(guī)治療，對(duì)照組患者干預(yù)措施為常規(guī)西藥護(hù)肝降脂治療。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②患者診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；③文獻(xiàn)類型為理論性文獻(xiàn)、基礎(chǔ)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案報(bào)道等；④文獻(xiàn)數(shù)據(jù)雷同或重復(fù)發(fā)表；⑤檢測(cè)指標(biāo)無具體數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 由兩名研究者獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，檢索方式為主題詞+自由詞。數(shù)據(jù)庫(kù)主要包括PubMed、the Web of Science、Embase、Cochrane Library、CNKI，檢索時(shí)限為建庫(kù)到2019年12月。檢索詞：中文檢索詞為五苓散、非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪肝；英文檢索詞為WulingPowder，Non-alcoholicFattyLiver Disease/NonalcoholicSteatohepatitis/Non-alcoholic Steatohepatitides。

1.4 資料提取 本研究由2名研究者根據(jù)上述獨(dú)立檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀每篇文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)判斷是否納入，并交叉核對(duì)，當(dāng)出現(xiàn)意見分歧時(shí)交由第三位研究者評(píng)判并協(xié)商是否納入。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的關(guān)于RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)估，主要內(nèi)容包括7個(gè)方面：①隨機(jī)序列生成；②分配隱藏；③實(shí)施參與者盲法 ；④結(jié)果評(píng)估盲法；⑤不完全結(jié)局資料；⑥選擇性結(jié)局報(bào)告；⑦其他偏倚。

1.6 結(jié)局指標(biāo) 本研究以療程結(jié)束后的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)數(shù)值和臨床治療總有效率為判定指標(biāo)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.3軟件分析數(shù)據(jù)。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，連續(xù)型變量采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果，若各組研究呈同質(zhì)性時(shí)(P≥0.10，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型，若呈異質(zhì)性時(shí)(P<0.10，I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 初步篩選出120篇相關(guān)文獻(xiàn)(全部為中文文獻(xiàn))，最終納入12篇RCT文獻(xiàn)。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本特征 共納入12項(xiàng)RCT研究，患者樣本量總共有1 126例，其中試驗(yàn)組563例，對(duì)照組563例。見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)Cochrane系統(tǒng)提供的關(guān)于RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)估，得出所有納入文獻(xiàn)均未提及分配隱藏和使用盲法，且對(duì)不良反應(yīng)的描述均較不全面。見圖2。

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

2.4 臨床治療總有效率的Meta分析 9項(xiàng)研究(病例770例)報(bào)道了臨床治療總有效率水平，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P=0.94,I2= 0%)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，試驗(yàn)組臨床治療總有效率值明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.64,95%CI:(2.53,5.57),P<0.001]。見圖3。

圖3 NASH患者治療有效率森林圖

2.5 兩組患者ALT的Meta分析 11項(xiàng)研究(病例1 046例)報(bào)道了患者ALT水平,各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2= 97%,P<0.001)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，試驗(yàn)組ALT值明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.99,95%CI:(-2.15,-1.83),P<0.001]。見圖4。

圖4 NASH患者ALT水平比較森林圖

2.6 兩組患者AST的Meta分析 10項(xiàng)研究(病例922例)報(bào)道了患者AST水平，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2= 97%,P<0. 001)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，試驗(yàn)組AST水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.63, 95%CI:(-1.79,-1.47),P<0.001]。見圖5。

圖5 NASH患者AST水平比較森林圖

2.7 兩組患者TC的Meta分析 8項(xiàng)研究(病例710例)報(bào)道了患者TC水平，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2= 96%,P<0.001)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，試驗(yàn)組TC明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [SMD=-0.96,95%CI:(-1.12,-0.79),P<0.001]。見圖6。

圖6 NASH患者TC水平比較森林圖

2.8 兩組患者TG的Meta分析 8項(xiàng)研究(病例710例)報(bào)道了患者TG水平，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2= 66%,P<0.001)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，試驗(yàn)組TG明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=-0.30, 95%CI:(-0.32,-0.28),P<0.001]。見圖7。

圖7 NASH患者TG水平比較森林圖

2.9 偏倚分析 對(duì)所納入文獻(xiàn)的臨床治療有效率進(jìn)行了漏斗圖分析。結(jié)果顯示圖形分布對(duì)稱性較差，說明納入研究存在文發(fā)表偏倚可能。見圖8。

圖8 治療有效率發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

NASH是指除外長(zhǎng)期大量飲酒和其他明確的損肝因素所引起，以甘油三酯在肝細(xì)胞中蓄積為主要病理改變的肝臟代謝性疾病[15]。目前，NASH的治療主要包括生活方式干預(yù)、藥物治療、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)以及手術(shù)外科干預(yù)等[16]，但尚無用于NASH治療的特異性藥物。近年來，中藥廣泛應(yīng)用于NASH治療，且收效良好。楊欽河教授認(rèn)為本病病位在肝脾，濕、濁、痰、瘀致病，肝郁脾虛為本病發(fā)生發(fā)展的基本病機(jī)[17]。五苓散方源于《傷寒論》，方中重用澤瀉為君藥，以豬苓、茯苓為臣藥，以白術(shù)、桂枝為佐藥。諸藥相合，共奏利水滲濕，滌濁祛邪之效。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，澤瀉具有降血脂、降血糖、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、保肝及抗氧化應(yīng)激等作用，為治療NASH之良藥[18]。茯苓具有降血脂、抗氧化活性、調(diào)節(jié)免疫及養(yǎng)肝護(hù)肝的作用；豬苓亦具有保肝、抗氧化等藥理作用[19-21]。運(yùn)用五苓散為基礎(chǔ)方加減治療NASH，健脾以祛濕化濁，溫陽以化氣行水[22]。

本研究通過Meta分析對(duì)五苓散加減聯(lián)合常規(guī)療法干預(yù)NASH的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示五苓散加減聯(lián)合常規(guī)療法干預(yù)NASH在臨床總有效率，改善肝功能、血脂異常等方面均優(yōu)于單純常規(guī)治療。由此可見，五苓散加減聯(lián)合常規(guī)療法對(duì)NASH有較好的治療作用。同時(shí)本研究也存在一定的局限性，納入的12篇RCT文獻(xiàn)雖提及隨機(jī)分配，但均沒有描述隨機(jī)序列的生成，存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。研究所納入文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，方法學(xué)質(zhì)量偏低，均未提及分配隱藏和使用盲法，可能存在研究對(duì)象選擇性偏倚。所納入文獻(xiàn)均為中文陽性結(jié)果文獻(xiàn)，存在潛在的選擇或發(fā)表偏倚。所納入文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)的描述均較籠統(tǒng)，也未提及隨訪情況。這些因素使得研究結(jié)果存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)而影響結(jié)論的推廣和可靠性。因此，本研究結(jié)論仍需高質(zhì)量、多中心、大樣本、前瞻性的RCT研究進(jìn)一步驗(yàn)證，從而為臨床用藥提供更加可靠的依據(jù)。