□ 王臣建 WANG Chen-jian 周紅萍 ZHOU Hong-ping 嚴俊 YAN Jun 廖莉 LIAO Li

靜注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)是由健康人血漿中分離得到的濃縮免疫球蛋白制劑，主要用于治療原發(fā)性免疫球蛋白缺乏癥、繼發(fā)性免疫球蛋白缺陷病以及自身免疫疾病。自臨床開始應用以來，IVIG已從最初單純用于原發(fā)性免疫缺乏癥的替代治療擴展應用到免疫學、神經(jīng)病學、血液學、腫瘤學、皮膚病學等領域的免疫替代治療、免疫調節(jié)治療以及抗感染抗炎治療[1]。

兒童機體特殊，具有獨特的生理狀態(tài)，由于其相對不成熟的宿主防御機制，成為感染的高風險人群，嬰幼兒特別是新生兒發(fā)育不完善、功能不全，臨床疾病多樣、進展快，對藥物的吸收、分布、代謝、排泄及對藥物反應性亦不同。所以，隨著IVIG臨床應用的日益廣泛，考慮到兒童機體的特殊性，研究IVIG在兒童中的使用情況顯得尤為重要。

本研究主要通過對我院住院患兒IVIG的使用情況進行匯總分析，以藥品說明書、臨床用藥須知[2]及多版IVIG臨床應用指南[3-8]為依據(jù)，從適應證、用藥用量、療程、藥物經(jīng)濟學等各方面進行分析評估，為后續(xù)構建合理使用IVIG的評價體系并進行臨床干預奠定基礎，從而減少不合理使用的情況，促進兒童安全用藥。

資料和方法

1.資料來源。通過合理用藥系統(tǒng)導出2019年我院住院患兒使用IVIG的病例資料，共計510例。建立Excel文件數(shù)據(jù)庫，整理出研究所需的詳細信息，內容包括：(1)患者基本信息：住院號、年齡、性別、體重、診斷、入院時間、入院科室、住院天數(shù)等；(2) IVIG使用情況：藥品規(guī)格、給藥劑量和頻率、給藥途徑、用藥療程、不良反應、配伍禁忌；(3)疾病情況：入院診斷、出院診斷；(4)藥物經(jīng)濟學內容：人均藥品費用、IVIG費用、住院總費用等。

2.用法用量、療程和適應證。根據(jù)靜注人免疫球蛋白說明書和臨床用藥須知(2010年版)，以及6版IVIG臨床應用指南，從用法用量、療程和適應證對510例病例進行使用合理性分析。用法用量和療程的評價前提是適應證的相符，做好適應證的評價才能繼續(xù)下一步的分析，適應證的評價難點主要在于靜注人免疫球蛋白說明書未提及或模糊提及(如重癥感染)的適應證，需要結合說明書、臨床用藥須知和不同版本的臨床應用指南，從權威性和時效性出發(fā)進行評估，最終對適應證的評價采用量化評分的方法，評分的細則如下：

3分：強烈推薦，說明書和臨床用藥須知推薦，無論指南有無推薦或反對；

2分：一般推薦，說明書和臨床用藥須知模糊提及或未提及，指南一般推薦，無反對；

1分：條件推薦，說明書和臨床用藥須知模糊提及或未提及，指南推薦不一，但無反對；

0分：說明書、臨床用藥須知和指南均未提及；

-3分：不推薦，說明書和臨床用藥須知模糊提及或未提及，指南有反對。

根據(jù)適應證評分，將所有適應證歸為三類匯總分析，分別是適應證用藥(＞0分)、無適應證用藥(0分)、適應證不推薦用藥(＜0分)，并對適應證用藥中的每一項適應證進行用法用量和療程的評價，其數(shù)值在靜注人免疫球蛋白說明書、臨床用藥須知、IVIG臨床應用指南提到的最小值和最大值之間，則評價為合理，否則為不合理。

3.藥物經(jīng)濟學研究。我院使用的靜注人免疫球蛋白共兩種規(guī)格：2.5g/50ml和1.25g/25ml，價格分別是620元/瓶和365元/瓶，常規(guī)用法為400mg/kg/d，連續(xù)使用2天，對于1歲10kg體重的患兒則需要4瓶大規(guī)格IVIG，共計2480元，而2019年我院住院患兒人均藥品費用1537.53元，僅IVIG的常規(guī)使用費用就已經(jīng)明顯高于住院患兒人均藥品費用。所以，規(guī)范靜注人免疫球蛋白的臨床應用，杜絕不合理使用，將大大減輕患兒用藥的經(jīng)濟負擔。本研究的藥物經(jīng)濟學研究主要從人均住院費用，人均藥品費用，人均IVIG費用等方面比較使用IVIG的患兒和其他患兒的經(jīng)濟差異。

結果

1.患兒年齡、體重和性別情況。510例病例中，患兒年齡范圍在0歲到14歲之間，平均年齡1.4歲，集中分布在3歲以下，共計444例(3歲36例)，占比87.06%，其中新生兒(28天以內)居多，共133例。10歲以上患兒很少，僅3例。性別上男患兒居多，共315例，占比61.76%。體重范圍在0.9kg～58kg之間，平均體重9.6kg，具體情況見圖1：

圖1 患兒年齡與性別

2.適應證評價。我院IVIG的臨床應用主要集中在免疫系統(tǒng)治療和抗感染治療，如粘膜皮膚淋巴結綜合征(川崎病)、支氣管肺炎、重癥社區(qū)獲得性肺炎等，共289例，占比56.67%，其次是血液系統(tǒng)的治療，如免疫性血小板減少性紫癜和新生兒高膽紅素血癥，共60例。

其中，新生兒疾病的IVIG治療主要是免疫治療和血液治療，如早產(chǎn)兒的免疫替代治療55例，血液系統(tǒng)如新生兒高膽紅素血癥、新生兒ABO溶血癥和新生兒敗血癥共41例，其次是新生兒的抗感染治療，如新生兒肺炎25例。適應證的具體分布和評價見表1、表2。

表1 IVIG臨床應用適應證及合理性評分

由表2可知，我院IVIG適應證用藥占總病例數(shù)的35.10%，主要用于黏膜皮膚淋巴結綜合征(川崎病)的治療；適應證不推薦用藥占11.37%，主要是早產(chǎn)兒的免疫增強治療；無適應證用藥占53.53%，說明我院IVIG的使用存在較大的隨意性，無適應證的規(guī)范使用迫在眉睫。

表2 IVIG臨床應用適應證評價

3.用法用量和療程評價。2019年全院IVIG的總使用量是8397.88g，510例IVIG使用患兒人均使用量16.47g，給藥方法在0.14～3.21g/kg之間，人均給藥為0.84g/kg，IVIG療程為1～7天，人均1.9天。在適應證用藥中，各疾病的用法用量和療程詳見表3。

由表3可知，從藥物適應證相符性和用法用量合理性兩方面評價IVIG的臨床使用時，合理病例98例，僅占總病例數(shù)19.22%，占適應證用藥病例的54.75%?？上驳氖俏以篒VIG在免疫性血小板減少性紫癜和新生兒溶血癥的治療上基本符合循證醫(yī)學標準，不合格病例主要是由于川崎病在療程上未按說明書要求一次輸注，而是習慣于多次輸注造成，所以我院川崎病的IVIG治療仍然需要進一步的規(guī)范。

表3 適應證用藥的用法用量和療程

4.藥物經(jīng)濟學評價。510例病例按科室統(tǒng)計人均IVIG藥品費用和人均藥品費用，IVIG使用患兒(除新生兒病區(qū))的IVIG費用占所用藥品費用的7成左右，IVIG使用患兒的人均藥品費用為8423.57元，遠遠高于我院2019年度住院患兒的人均藥品費用(1537.53元)，所以IVIG的合理應用將大幅度減輕患兒家庭經(jīng)濟負擔，詳見圖2。

圖2 人均IVIG藥品費用占人均藥品費用情況

討論

1. IVIG臨床應用指南的篩選。指南的入選需要綜合考慮指南的時效性、權威性、內容涵蓋量[9]和我院510例實際病例的特點。首先以指南的時效性進行篩選，近三年僅檢索到1篇關于IVIG的使用指南，即2018年澳大利亞靜脈注射免疫球蛋白的臨床使用標準(第三版)，這是關于IVIG的最新指南，入選；在2010―2017年間，共檢索到3篇指南，1篇是關于IVIG的神經(jīng)系統(tǒng)應用指南，因我院病例中無涉及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，故不入選，1篇是2012年澳大利亞靜脈注射免疫球蛋白的臨床使用標準(第二版)，考慮新版本已入選，故剔除，1篇是2011年英國衛(wèi)生部靜脈注射免疫球蛋白使用的臨床指南(第二版)，入選；最后在2010年之前搜索出多篇指南，綜合考慮指南內容的詳細與否、發(fā)表機構的權威性、我院病種的涵蓋面，最終確定入選4個版本，共計6版IVIG臨床應用指南，具體入選指南如下：

指南1：2018年澳大利亞靜脈注射免疫球蛋白的臨床使用標準(第三版)[3]；指南2：2011年英國衛(wèi)生部靜脈注射免疫球蛋白使用的臨床指南(第二版)[4]；指南3：2009年英國免疫學會靜脈注射免疫球蛋白的臨床應用[5]；指南4：2009年蘇格蘭免疫球蛋白使用的臨床指南(第二版)[6]；指南5：2007加拿大血液制品國家咨詢委員會靜脈用免疫球蛋白治療血液病指南[7]；指南6：2006年美國過敏哮喘免疫學會靜脈注射免疫球蛋白在人類疾病中的應用[8]。

2.適應證量化評分的原則。用藥依據(jù)的法律效力從大到小依次是：藥典(臨床用藥須知)＞藥品說明書＞指南，所以適應證的量化評分原則是：只要適應證在藥典或藥品說明書中明確提及，無論指南是否推薦或反對，都視為強烈推薦；藥典和藥品說明書未明確的適應證，視藥品指南推薦意見情況分為：一般推薦、條件推薦、不推薦和未提及4個等級。其中，條件推薦指在特定條件才推薦使用的適應證，如僅在確診為高膽紅素血癥的新生兒溶血癥才推薦使用IVIG。

3.相關用法用量問題。新生兒敗血癥和膿毒血癥屬于指南中的推薦適應證，卻未給出詳細的用法用量，又因說明書中重癥感染未具體給出病種，所以這兩種疾病按說明書中重癥感染的治療標準評價。從各個版本的指南和說明中得出，基本所有IVIG的適應證在一定時間段內使用總量均要在2g/kg內，所以我院涉及的所有適應證總量也按上限2g/kg評價。單次劑量上，除川崎病和部分條件適應證如危及生命的自身免疫性溶血性貧血需要足量使用，其他適應證基本要求盡可能使用最低劑量以達到適當?shù)呐R床效果。

4.藥物經(jīng)濟學相關問題。不同臨床科室應用藥品會受收治病種、醫(yī)生習慣、家長意愿等因素影響，為了藥品費用的準確性和可比性，510例病例先按科室進行分類，再進行各項費用的比較。新生兒IVIG費用占比偏低主要是由于新生兒住院天數(shù)長(平均天數(shù)達24天)，住院期間常規(guī)應用價格較昂貴的腸外營養(yǎng)液和其他血液制品導致。

結論

綜合考慮各循癥醫(yī)學證據(jù)的法律效力、發(fā)表機構權威性、內容來源可靠度和涵蓋面等因素，主要從適應證、用法用量、藥物經(jīng)濟學對我院510例IVIG病例進行合理性評價，分析結果為：IVIG在我院治療的32種疾病中，免疫性血小板減少性紫癜和新生兒溶血癥的治療上基本符合循證醫(yī)學證據(jù)，川崎病的治療50%未按說明書一次輸注總量，其他80%左右的不合理病例主要是由于感染性疾病的泛濫抗炎治療和其他各類疾病的常規(guī)預防治療造成，隨之也將帶來患兒藥品費用的大幅度不合理提升。為了促進兒童安全用藥，我院IVIG的規(guī)范化治療任重道遠，勢在必行。