周倩 周曉晴 張濤 王清 周杉 竇曉濤

（1.南充市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 南充 637000；2.南充市中心醫(yī)院心內(nèi)科，四川 南充 637000）

幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，HP）是人群中感染率最高的細(xì)菌之一，世界上約有一半的人群在其一生中感染過HP[1]；感染HP可引起消化不良、慢性胃炎、消化性潰瘍、胃MALT淋巴瘤、胃癌以及一些腸道外疾病，是世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）認(rèn)定的一級致癌物[2]。以質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)為基礎(chǔ)的方案是根除HP的重要療法，PPIs通過抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH從而增強(qiáng)抗生素的殺菌作用[3]；PPIs種類繁多，其中泮托拉唑（pantoprazole）因經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，口服后2~3小時(shí)即可達(dá)到最大血漿濃度，且生物利用度約為80%，因而在臨床上應(yīng)用廣泛[4]。但泮托拉唑在人群中的幽門螺旋桿菌根除率差異較大，研究認(rèn)為這種差異也許與介導(dǎo)泮托拉唑代謝的代謝酶基因多態(tài)性有關(guān)[5]。泮托拉唑在肝臟中完全代謝，主要由S-美芬妥因羥化酶等代謝酶介導(dǎo)，O-去甲基化反應(yīng)是S-美芬妥因羥化酶介導(dǎo)的主要代謝途徑[6]。

S-美芬妥因羥化酶由CYP2C19基因編碼，主要存在于人體的肝微粒中，由490個(gè)氨基酸組成[7]。CYP2C19基因多態(tài)性影響酶的代謝活性，根據(jù)CYP2C19代謝酶活性的不同，臨床上將CYP2C19基因分為四種代謝表型：超強(qiáng)代謝型（Ultra-rapid metabolizers，UM，*1/*17，*17/*17）、純合子強(qiáng)代謝型（Homozygous extensive metabolisers, homEM，*1/*1）、雜合子強(qiáng)代謝型（Heterozygous extensive metabolisers, hetEM，*1/*2，*1/*3）、弱代謝型（Poor metabolizers, PM, *2/*2，*2/*3， *3/*3）[8]。其中homEM和hetEM統(tǒng)稱強(qiáng)代謝型（Extensive metabolisers，EM）。目前，國內(nèi)外有關(guān)于CYP2C19基因多態(tài)性對泮托拉唑根除幽門螺旋桿菌療效影響的研究結(jié)果并不一致。因此本文基于國內(nèi)外現(xiàn)有的相關(guān)臨床研究進(jìn)行Meta分析，評估CYP2C19基因多態(tài)性對泮托拉唑殺滅幽門螺旋桿菌療效的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

本研究按照系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析首選報(bào)告項(xiàng)目(PRISMA)進(jìn)行。在CNKI、VIP、WanFang、CBM、PubMed、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫檢索從建庫至2020年11月發(fā)表的關(guān)于CYP2C19基因多態(tài)性對泮托拉唑殺滅幽門螺旋桿菌療效影響的中英文文獻(xiàn)。中文檢索式：#1 CYP2C19 OR細(xì)胞色素4502C19 OR細(xì)胞色素P4502C19，#2 幽門螺旋桿菌 OR 幽門螺桿菌 OR Hp OR H.pylori，#3泮托拉唑，#4 #1 AND #2 AND #3。英文檢索式：#1 CYP2C19 OR cytochrome 4502C19 OR cytochrome P4502C19, #2 Helicobacter pylori OR Hp OR H.pylori，#3 pantoprazole，#4 #1 AND #2 AND #3。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為比較泮托拉唑消除不同CYP2C19基因多態(tài)性患者HP感染臨床效果的相關(guān)研究；研究對象為已發(fā)表的比較泮托拉唑消除HP感染臨床效果的不同CYP2C19基因多態(tài)性患者；干預(yù)治療為研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）。排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對照研究；CYP2C19基因型數(shù)據(jù)缺失、不完整或不合理，組間人數(shù)缺失；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)；非中文及非英文文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

文獻(xiàn)數(shù)據(jù)由2名研究者獨(dú)立提取并交叉檢查，如遇分歧，則通過討論、協(xié)商解決。部分?jǐn)?shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)，向作者以郵件方式索取相關(guān)數(shù)據(jù)，或通過統(tǒng)計(jì)學(xué)轉(zhuǎn)換獲得，若最終無法獲取，予以排除。所提取的資料主要包含：作者、出版時(shí)間、研究人群、用藥方案、藥物劑量、用藥療程、復(fù)查HP時(shí)間、研究人種、CYP2C19基因型或代謝表型、各組間人數(shù)、HP根除人數(shù)。若文中僅提供CYP2C19基因型，則根據(jù)前文中所提及的不同等位基因組成轉(zhuǎn)換成對應(yīng)的代謝表型homEM、hetEM或PM。選擇非隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量評價(jià)工具M(jìn)INORS條目（Methodological index for nonrandomized studies，MINORS）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)[9]。制作文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)表，以MINORS 12個(gè)條目分別對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)。每個(gè)條目0分表示未報(bào)道，1分表示報(bào)道但信息不充分，2分表示報(bào)道且提供充分的信息。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用Review Manager 5.3進(jìn)行Meta分析。對資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)數(shù)據(jù)不存在異質(zhì)性（I2≤50%）時(shí)選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)數(shù)據(jù)存在異質(zhì)性（I2＞50%）時(shí)則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，并根據(jù)可能的異質(zhì)性來源行亞組分析。合并資料后，針對二分類變量計(jì)算各組間OR值及95%置信區(qū)間。p＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的原始文獻(xiàn)9篇，累計(jì)樣本1009例，其中CYP2C19基因PM組134例，CYP2C19基因homEM組448例，CYP2C19基因hetEM組427例。篩選流程圖見圖1。納入文獻(xiàn)基本特征見表1，質(zhì)量評分見表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 homEM與PM比較

如圖2所示，共9篇研究納入分析，homEM與PM兩組間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=3%, P=0.41），使用固定效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn)，PM組HP殺滅效果明顯優(yōu)于homEM組（P=0.03）；進(jìn)一步將不同的用藥方案進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，homEM與PM兩組間比較的結(jié)果與總體存在不一致（P=0.14, P=0.28, P=0.15, P=0.51），其中涉及四聯(lián)療法和序貫療法的文獻(xiàn)各1篇。

對納入的9篇研究，針對不同的疾病人群和人種進(jìn)行亞組分析以探究這兩個(gè)因素對結(jié)果的影響。對于慢性胃炎人群，homEM與PM有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.01），結(jié)果與總體一致，而消化性潰瘍和消化不良人群，結(jié)果顯示兩組無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.14, P=0.60），其中消化不良的研究僅2篇；對人種行亞組分析發(fā)現(xiàn)，黃種人homEM與PM有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.03）與總體結(jié)果一致，而白種人亞組分析顯示兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.70），其中白種人PM組總體樣本量僅7人。

2.2.2 hetEM與PM比較

如圖3所示，共9篇研究納入分析，hetEM與PM兩組間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%, P=0.87），使用固定效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn)，PM組HP根除療效略優(yōu)于hetEM組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.11）；進(jìn)一步將不同的用藥方案進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，hetEM與PM兩組間比較的結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.17, P=0.47, P=0.38, P=0.45），其中涉及四聯(lián)療法和序貫療法的文獻(xiàn)各1篇。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)表MINORS條目

圖2 homEM與PM根除HP療效的比較

圖3 hetEM與PM根除HP療效的比較

對納入的9篇研究，同樣針對不同疾病人群及人種進(jìn)行亞組分析。三個(gè)不同的疾病人群亞組分析均提示hetEM與PM間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.22, P=0.06, P=0.90），涉及消化不良的研究僅2篇；而在不同人種中兩組的差異亦不明顯（P=0.07, P=0.79）。

2.2.3 homEM與hetEM比較

如圖4所示，共9篇研究納入分析，homEM與hetEM兩組間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=19%, P=0.27），使用固定效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn)，homEM與hetEM兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.15）；而不同的用藥方案亞組分析結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.83, P=0.11, P=0.35, P=0.78），其中四聯(lián)療法和序貫療法的文獻(xiàn)各1篇。

圖4 homEM與hetEM根除HP療效的比較

對納入的9篇研究，針對不同疾病人群進(jìn)行亞組分析，結(jié)果仍提示不同亞組比較homEM與hetEM無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.27, P=0.31, P=0.87），涉及消化不良的研究僅2篇；而在不同人種中兩組的差異亦不明顯（P=0.72, P=0.06）。

2.3 發(fā)表偏倚

三種代謝表型分別兩兩比較，漏斗圖基本對稱，其對應(yīng)的原始文獻(xiàn)發(fā)表偏倚小。見圖5。

圖5 漏斗圖（A: homEM± B: hetEM± C: homEM&hetEM）

3 討論

多篇研究證實(shí)CYP2C19基因?qū)︺欣虻拇x存在影響，PM人群相較于EM人群的藥時(shí)曲線下面積更大，藥物峰濃度更高，清除半衰期更長，故PM人群較EM有更好的療效[19-21]。但Jung M K等人納入190例HP感染者探究該基因?qū)欣蛟趦?nèi)的HP根除療效的影響發(fā)現(xiàn)PM人群HP根除療效與EM無差異[11]，這與Jung H O等人結(jié)論一致[12]。劉群等研究卻認(rèn)為PM人群HP根除療效優(yōu)于homEM[14]。本研究通過納入更多原始文獻(xiàn)，針對各原始研究不同的治療方案、疾病人群及人種進(jìn)行亞組分析，探討了這些因素對于結(jié)果的影響。首先homEM與PM進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)：PM組的HP根除療效優(yōu)于homEM，分析可能與PM人群的藥物清除半衰期長、峰濃度及生物利用度高有關(guān)[19]。而對于不同的治療方案，如三聯(lián)療法、四聯(lián)療法、序貫療法分別進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，在三聯(lián)及四聯(lián)療法下PM療效優(yōu)于homEM，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示不同的HP根除方案對結(jié)果可能存在影響。進(jìn)一步對不同的疾病人群及人種進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，同樣提示這兩個(gè)因素可能影響總體結(jié)果，但各亞組本身文獻(xiàn)量及樣本量較少；對hetEM與PM進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)：PM療效優(yōu)于hetEM，但兩組療效差異并不明顯，對不同的治療方案、疾病人群和人種亞組分析均提示同樣的結(jié)果；最后對homEM及hetEM比較發(fā)現(xiàn)：兩組療效在總體和亞組分析上均無明顯差異。本次meta分析結(jié)果提示：CYP2C19 PM人群HP根除療效優(yōu)于EM人群，尤其是homEM，而homEM與hetEM差異不明顯。不同的治療方案、疾病、人種可能對結(jié)果有影響，但文獻(xiàn)量和樣本量少是影響結(jié)果的主要原因。同樣我們發(fā)現(xiàn)，在不同人種中，三個(gè)代謝表型分布不一致，在黃種人中三者比較均衡，而在白種人中，PM人群占比較少。

因此，本研究結(jié)果證實(shí)了PM人群療效確實(shí)優(yōu)于EM人群，主要是體現(xiàn)在homEM上，而homEM與hetEM無明顯差異。故在臨床上使用泮托拉唑治療HP感染、酸相關(guān)性疾病前，建議進(jìn)行基因型的檢測，對于PM人群，應(yīng)從小劑量開始使用，關(guān)注藥物不良反應(yīng)；對于EM人群適當(dāng)增加藥物劑量或更換其他受CYP2C19影響較小的PPIs，如雷貝拉唑、艾普拉唑等[22-23]，以更快地達(dá)到臨床療效。展望未來，隨著臨床基因檢測的普及，個(gè)體化治療的目標(biāo)將更容易實(shí)現(xiàn)。