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        CYP2C19基因多態(tài)性對泮托拉唑殺滅幽門螺旋桿菌療效影響的Meta分析

        2021-07-19 01:39:00周倩周曉晴張濤王清周杉竇曉濤
        四川生理科學(xué)雜志 2021年5期
        關(guān)鍵詞:托拉亞組人群

        周倩 周曉晴 張濤 王清 周杉 竇曉濤

        (1.南充市中心醫(yī)院消化內(nèi)科,四川 南充 637000;2.南充市中心醫(yī)院心內(nèi)科,四川 南充 637000)

        幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,HP)是人群中感染率最高的細(xì)菌之一,世界上約有一半的人群在其一生中感染過HP[1];感染HP可引起消化不良、慢性胃炎、消化性潰瘍、胃MALT淋巴瘤、胃癌以及一些腸道外疾病,是世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)認(rèn)定的一級致癌物[2]。以質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)為基礎(chǔ)的方案是根除HP的重要療法,PPIs通過抑制胃酸分泌,提高胃內(nèi)pH從而增強(qiáng)抗生素的殺菌作用[3];PPIs種類繁多,其中泮托拉唑(pantoprazole)因經(jīng)濟(jì)實惠,口服后2~3小時即可達(dá)到最大血漿濃度,且生物利用度約為80%,因而在臨床上應(yīng)用廣泛[4]。但泮托拉唑在人群中的幽門螺旋桿菌根除率差異較大,研究認(rèn)為這種差異也許與介導(dǎo)泮托拉唑代謝的代謝酶基因多態(tài)性有關(guān)[5]。泮托拉唑在肝臟中完全代謝,主要由S-美芬妥因羥化酶等代謝酶介導(dǎo),O-去甲基化反應(yīng)是S-美芬妥因羥化酶介導(dǎo)的主要代謝途徑[6]。

        S-美芬妥因羥化酶由CYP2C19基因編碼,主要存在于人體的肝微粒中,由490個氨基酸組成[7]。CYP2C19基因多態(tài)性影響酶的代謝活性,根據(jù)CYP2C19代謝酶活性的不同,臨床上將CYP2C19基因分為四種代謝表型:超強(qiáng)代謝型(Ultra-rapid metabolizers,UM,*1/*17,*17/*17)、純合子強(qiáng)代謝型(Homozygous extensive metabolisers, homEM,*1/*1)、雜合子強(qiáng)代謝型(Heterozygous extensive metabolisers, hetEM,*1/*2,*1/*3)、弱代謝型(Poor metabolizers, PM, *2/*2,*2/*3, *3/*3)[8]。其中homEM和hetEM統(tǒng)稱強(qiáng)代謝型(Extensive metabolisers,EM)。目前,國內(nèi)外有關(guān)于CYP2C19基因多態(tài)性對泮托拉唑根除幽門螺旋桿菌療效影響的研究結(jié)果并不一致。因此本文基于國內(nèi)外現(xiàn)有的相關(guān)臨床研究進(jìn)行Meta分析,評估CYP2C19基因多態(tài)性對泮托拉唑殺滅幽門螺旋桿菌療效的影響。

        1 資料與方法

        1.1 文獻(xiàn)檢索

        本研究按照系統(tǒng)評價和Meta分析首選報告項目(PRISMA)進(jìn)行。在CNKI、VIP、WanFang、CBM、PubMed、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫檢索從建庫至2020年11月發(fā)表的關(guān)于CYP2C19基因多態(tài)性對泮托拉唑殺滅幽門螺旋桿菌療效影響的中英文文獻(xiàn)。中文檢索式:#1 CYP2C19 OR細(xì)胞色素4502C19 OR細(xì)胞色素P4502C19,#2 幽門螺旋桿菌 OR 幽門螺桿菌 OR Hp OR H.pylori,#3泮托拉唑,#4 #1 AND #2 AND #3。英文檢索式:#1 CYP2C19 OR cytochrome 4502C19 OR cytochrome P4502C19, #2 Helicobacter pylori OR Hp OR H.pylori,#3 pantoprazole,#4 #1 AND #2 AND #3。

        1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

        納入標(biāo)準(zhǔn):研究類型為比較泮托拉唑消除不同CYP2C19基因多態(tài)性患者HP感染臨床效果的相關(guān)研究;研究對象為已發(fā)表的比較泮托拉唑消除HP感染臨床效果的不同CYP2C19基因多態(tài)性患者;干預(yù)治療為研究設(shè)計為隨機(jī)對照試驗(Randomized controlled trial,RCT)。排除標(biāo)準(zhǔn):非隨機(jī)對照研究;CYP2C19基因型數(shù)據(jù)缺失、不完整或不合理,組間人數(shù)缺失;重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù);非中文及非英文文獻(xiàn)。

        1.3 數(shù)據(jù)提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價

        文獻(xiàn)數(shù)據(jù)由2名研究者獨立提取并交叉檢查,如遇分歧,則通過討論、協(xié)商解決。部分?jǐn)?shù)據(jù)不全的文獻(xiàn),向作者以郵件方式索取相關(guān)數(shù)據(jù),或通過統(tǒng)計學(xué)轉(zhuǎn)換獲得,若最終無法獲取,予以排除。所提取的資料主要包含:作者、出版時間、研究人群、用藥方案、藥物劑量、用藥療程、復(fù)查HP時間、研究人種、CYP2C19基因型或代謝表型、各組間人數(shù)、HP根除人數(shù)。若文中僅提供CYP2C19基因型,則根據(jù)前文中所提及的不同等位基因組成轉(zhuǎn)換成對應(yīng)的代謝表型homEM、hetEM或PM。選擇非隨機(jī)對照試驗質(zhì)量評價工具M(jìn)INORS條目(Methodological index for nonrandomized studies,MINORS)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價[9]。制作文獻(xiàn)質(zhì)量評價表,以MINORS 12個條目分別對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評價。每個條目0分表示未報道,1分表示報道但信息不充分,2分表示報道且提供充分的信息。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

        利用Review Manager 5.3進(jìn)行Meta分析。對資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,當(dāng)數(shù)據(jù)不存在異質(zhì)性(I2≤50%)時選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;當(dāng)數(shù)據(jù)存在異質(zhì)性(I2>50%)時則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并,并根據(jù)可能的異質(zhì)性來源行亞組分析。合并資料后,針對二分類變量計算各組間OR值及95%置信區(qū)間。p<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

        共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的原始文獻(xiàn)9篇,累計樣本1009例,其中CYP2C19基因PM組134例,CYP2C19基因homEM組448例,CYP2C19基因hetEM組427例。篩選流程圖見圖1。納入文獻(xiàn)基本特征見表1,質(zhì)量評分見表2。

        2.2 Meta分析結(jié)果

        2.2.1 homEM與PM比較

        如圖2所示,共9篇研究納入分析,homEM與PM兩組間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=3%, P=0.41),使用固定效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn),PM組HP殺滅效果明顯優(yōu)于homEM組(P=0.03);進(jìn)一步將不同的用藥方案進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn),homEM與PM兩組間比較的結(jié)果與總體存在不一致(P=0.14, P=0.28, P=0.15, P=0.51),其中涉及四聯(lián)療法和序貫療法的文獻(xiàn)各1篇。

        對納入的9篇研究,針對不同的疾病人群和人種進(jìn)行亞組分析以探究這兩個因素對結(jié)果的影響。對于慢性胃炎人群,homEM與PM有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.01),結(jié)果與總體一致,而消化性潰瘍和消化不良人群,結(jié)果顯示兩組無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.14, P=0.60),其中消化不良的研究僅2篇;對人種行亞組分析發(fā)現(xiàn),黃種人homEM與PM有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.03)與總體結(jié)果一致,而白種人亞組分析顯示兩組無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.70),其中白種人PM組總體樣本量僅7人。

        2.2.2 hetEM與PM比較

        如圖3所示,共9篇研究納入分析,hetEM與PM兩組間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%, P=0.87),使用固定效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn),PM組HP根除療效略優(yōu)于hetEM組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.11);進(jìn)一步將不同的用藥方案進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn),hetEM與PM兩組間比較的結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.17, P=0.47, P=0.38, P=0.45),其中涉及四聯(lián)療法和序貫療法的文獻(xiàn)各1篇。

        圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

        表1 納入研究的基本特征

        表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價表MINORS條目

        圖2 homEM與PM根除HP療效的比較

        圖3 hetEM與PM根除HP療效的比較

        對納入的9篇研究,同樣針對不同疾病人群及人種進(jìn)行亞組分析。三個不同的疾病人群亞組分析均提示hetEM與PM間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.22, P=0.06, P=0.90),涉及消化不良的研究僅2篇;而在不同人種中兩組的差異亦不明顯(P=0.07, P=0.79)。

        2.2.3 homEM與hetEM比較

        如圖4所示,共9篇研究納入分析,homEM與hetEM兩組間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=19%, P=0.27),使用固定效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn),homEM與hetEM兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.15);而不同的用藥方案亞組分析結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.83, P=0.11, P=0.35, P=0.78),其中四聯(lián)療法和序貫療法的文獻(xiàn)各1篇。

        圖4 homEM與hetEM根除HP療效的比較

        對納入的9篇研究,針對不同疾病人群進(jìn)行亞組分析,結(jié)果仍提示不同亞組比較homEM與hetEM無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.27, P=0.31, P=0.87),涉及消化不良的研究僅2篇;而在不同人種中兩組的差異亦不明顯(P=0.72, P=0.06)。

        2.3 發(fā)表偏倚

        三種代謝表型分別兩兩比較,漏斗圖基本對稱,其對應(yīng)的原始文獻(xiàn)發(fā)表偏倚小。見圖5。

        圖5 漏斗圖(A: homEM± B: hetEM± C: homEM&hetEM)

        3 討論

        多篇研究證實CYP2C19基因?qū)︺欣虻拇x存在影響,PM人群相較于EM人群的藥時曲線下面積更大,藥物峰濃度更高,清除半衰期更長,故PM人群較EM有更好的療效[19-21]。但Jung M K等人納入190例HP感染者探究該基因?qū)欣蛟趦?nèi)的HP根除療效的影響發(fā)現(xiàn)PM人群HP根除療效與EM無差異[11],這與Jung H O等人結(jié)論一致[12]。劉群等研究卻認(rèn)為PM人群HP根除療效優(yōu)于homEM[14]。本研究通過納入更多原始文獻(xiàn),針對各原始研究不同的治療方案、疾病人群及人種進(jìn)行亞組分析,探討了這些因素對于結(jié)果的影響。首先homEM與PM進(jìn)行比較時發(fā)現(xiàn):PM組的HP根除療效優(yōu)于homEM,分析可能與PM人群的藥物清除半衰期長、峰濃度及生物利用度高有關(guān)[19]。而對于不同的治療方案,如三聯(lián)療法、四聯(lián)療法、序貫療法分別進(jìn)行亞組分析時發(fā)現(xiàn),在三聯(lián)及四聯(lián)療法下PM療效優(yōu)于homEM,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示不同的HP根除方案對結(jié)果可能存在影響。進(jìn)一步對不同的疾病人群及人種進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn),同樣提示這兩個因素可能影響總體結(jié)果,但各亞組本身文獻(xiàn)量及樣本量較少;對hetEM與PM進(jìn)行比較時發(fā)現(xiàn):PM療效優(yōu)于hetEM,但兩組療效差異并不明顯,對不同的治療方案、疾病人群和人種亞組分析均提示同樣的結(jié)果;最后對homEM及hetEM比較發(fā)現(xiàn):兩組療效在總體和亞組分析上均無明顯差異。本次meta分析結(jié)果提示:CYP2C19 PM人群HP根除療效優(yōu)于EM人群,尤其是homEM,而homEM與hetEM差異不明顯。不同的治療方案、疾病、人種可能對結(jié)果有影響,但文獻(xiàn)量和樣本量少是影響結(jié)果的主要原因。同樣我們發(fā)現(xiàn),在不同人種中,三個代謝表型分布不一致,在黃種人中三者比較均衡,而在白種人中,PM人群占比較少。

        因此,本研究結(jié)果證實了PM人群療效確實優(yōu)于EM人群,主要是體現(xiàn)在homEM上,而homEM與hetEM無明顯差異。故在臨床上使用泮托拉唑治療HP感染、酸相關(guān)性疾病前,建議進(jìn)行基因型的檢測,對于PM人群,應(yīng)從小劑量開始使用,關(guān)注藥物不良反應(yīng);對于EM人群適當(dāng)增加藥物劑量或更換其他受CYP2C19影響較小的PPIs,如雷貝拉唑、艾普拉唑等[22-23],以更快地達(dá)到臨床療效。展望未來,隨著臨床基因檢測的普及,個體化治療的目標(biāo)將更容易實現(xiàn)。

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