孫煥煥

（焦作市第四人民醫(yī)院 河南 焦作 454000）

躁郁癥（Bipolar disorder，BD）是以情緒狀態(tài)反復波動為主要臨床表現(xiàn)的常見精神疾病[1]，具有發(fā)病率高、死亡率高的特點。近年對于該病的病因?qū)W研究報道不一，普遍認為BD可增加患者發(fā)生甲狀腺功能障礙的風險，而甲狀腺功能紊亂也可能是導致BD發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素之一[2-3]。甲狀腺功能障礙主要包括先天性、自身免疫性或醫(yī)源性，藥物治療所致甲狀腺功能紊亂較為多見，可作用于甲狀腺合成、分泌、代謝以及吸收等各個環(huán)節(jié)。因此無論甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進，均可能導致情緒波動或焦慮的發(fā)生。然而并非所有的研究都認可上述觀點，因此甲狀腺功能與BD之間的關聯(lián)依然有待理清[4]。

喹硫平是第二代抗精神病藥物，也是治療BD的常用藥物，通常用于BD的抑郁急性發(fā)作期處理。既往對于喹硫平治療過程中甲狀腺功能變化的系統(tǒng)研究較少，其中對于喹硫平對TSH水平的影響也存在矛盾，因此喹硫平是否誘導甲狀腺功能障礙的發(fā)生及相關機制并不明確。鑒于此，本研究通過對首次接受喹硫平治療的BD患者進行隨訪觀察，對比治療前后TT4、TT3、FT3、FT4以及TSH等甲狀腺功能相關指標水平的改變，并分析其是否影響B(tài)D疾病發(fā)展，旨在為探討B(tài)D與甲狀腺功能改變的關系提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，選取2017年5月至2018年3月我院收治的43例躁郁癥患者作為研究對象，納入標準：年齡≥18歲；符合《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》中BD的診斷標準[5]；首次確診，既往無精神疾病史者；治療和隨訪時間≥3個月；對本次研究知情，并簽署知情同意書。排除標準：合并有其他疾病，如高血壓、糖尿病、心臟病等；既往有甲狀腺功能疾病史或其他免疫疾病者；治療期間接受其他藥物治療者。

1.2 方法

所有患者均接受喹硫平（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，100 mg/200 mg，生產(chǎn)批號：B2011066）單藥治療，根據(jù)病人的臨床反應和耐受性將劑量控制在每日300～500 mg。患者分別于治療前、治療1個月和治療3個月時抽取空腹靜脈血，抽血后2小時內(nèi)測定游離三碘甲狀腺素（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、總甲狀腺素（TT4）、總?cè)饧谞钕偎兀═T3）水平。同日采用BRMS量表對患者癥狀程度進行評估，分值越低提示癥狀越輕，治療效果越佳。

1.3 統(tǒng)計學分析

將所得數(shù)據(jù)錄入SPSS24.0進行統(tǒng)計分析。甲狀腺功能指標水平及BRMS評分均為計量資料，以（±SD）表示，采用單因素ANOVA和LSD-t進行比較，對甲狀腺功能指標水平與BRMS評分的關系進行Spearman相關性分析，以P＜0.05為具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后甲狀腺功能指標及BRMS評分

治療3個月后患者血TT4、TT3、FT4、FT3以及BRMS評分均明顯低于治療前，其中TT4、BRMS評分在治療1個月后已較治療前明顯降低（P＜0.05），見表1和圖1-6。

表1 治療前后甲狀腺功能指標及BRMS評分變化（±SD，n=43）

表1 治療前后甲狀腺功能指標及BRMS評分變化（±SD，n=43）

注：與治療前相比，*P<0.05。

TT4(nmol·L-1) TT3(nmol·L-1) TSH(mU·L-1) FT4(pmol·L-1) FT3(pmol·L-1) BRMS(分) 治療前 102.49±14.90 1.74±0.32 2.15±0.60 16.92±3.78 5.27±0.66 28.01±5.61 治療1個月 89.84±16.27* 1.74±0.34 2.28±0.35 15.78±3.06 5.06±0.65 12.18±2.21* 治療3個月 87.43±12.08* 1.67±0.33* 2.13±0.45 15.96±3.67* 5.04±0.64* 5.32±1.80*

圖1 治療前后TT4水平變化

圖2 治療前后TT3水平變化

圖3 治療前后TSH水平變化

圖4 治療前后FT4水平變化

圖5 治療前后FT3水平變化

圖6 治療前后BRMS評分變化

2.2 血甲狀腺功能指標與BRMS評分的相關性

經(jīng)Spearman相關性分析顯示，血TT4、TT3、TSH、FT4、FT3 水平與BRMS評分均無相關性（P＞0.05），見表2。

表2 血甲狀腺功能指標與BRMS評分的相關性

3 討論

本次研究以短期的1個月和3個月為節(jié)點對治療效果和甲狀腺功能水平進行觀察，結(jié)果顯示，短期的喹硫平單藥治療對甲狀腺功能水平有一定的影響，主要表現(xiàn)為血TT4、TT3、FT4以及FT3水平的降低，提示喹硫平單藥治療后可能出現(xiàn)患者甲狀腺功能減退，國外的一些研究中有相似的報道[6-8]。

精神疾病相關研究中也有不少學者發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物的使用可引起FT4水平的降低，包括喹硫平[9-10]。有研究認為，喹硫平對甲狀腺的影響主要來自于對下丘腦-垂體-甲狀腺軸的作用，在下丘腦-垂體-甲狀腺軸與血清素的β-腎上腺素受體之間發(fā)現(xiàn)了具有調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)調(diào)節(jié)聯(lián)系部分[11-12]。而喹硫平可通過阻斷多巴胺受體加強對垂體的抑制作用，從而減少甲狀腺激素釋放激素的分泌，這可能是TT3、TT4水平降低的重要原因[13-14]。而當下丘腦-垂體-甲狀腺軸受到抑制后，其情緒調(diào)節(jié)功能下降，因而被認為是影響B(tài)D預后的重要原因。因此有研究提出喹硫平與左旋甲狀腺素聯(lián)合治療方案，通過改善喹硫平對下丘腦-垂體-甲狀腺軸的抑制作用來提高治療效果。進一步的臨床研究證實，患者對藥物治療的反應明顯提高，治療效果明顯高于喹硫平單藥治療[15]。這就提示，甲狀腺功能水平的減退可能對患者的預后造成一定的影響。

然而本次研究的BRMS評分結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受喹硫平單藥治療的患者的BRMS評分與血TT4、TT3、FT4、FT3等甲狀腺功能相關指標水平并無顯著的相關性，這與上述研究結(jié)果存在一定的差異。究其原因，首先，鑒于既往治療藥物和病程是影響躁郁癥的重要風險因素[16]，一些抗精神病藥物可改變葡萄糖醛酸糖基轉(zhuǎn)移酶在甲狀腺技術(shù)葡萄糖醛酸化中的作用[10]，而病程較長的精神病患者在接受不同藥物治療時可能無法避免藥物對甲狀腺激素水平的影響，因此不同病程病例的選擇可能出現(xiàn)不同結(jié)果。本研究選取首發(fā)BD患者為對象，患者無既往抗精神病藥物治療史，因此可排除這類藥物治療對治療結(jié)果的潛在干擾。其次，《2018加拿大心境障礙與焦慮障礙治療協(xié)作組/國際雙相障礙學會指南:雙相障礙的管理》[17]中的相關指導意見提到，在一線單藥治療患者中有約50%的患者在治療3～4周后癥狀可得到顯著改善，在治療12周后大部分患者則進入維持期，其治療方案和藥物劑量則需根據(jù)病情表現(xiàn)進行調(diào)整。因此我們選擇以較短期的1個月和3個月治療時間為節(jié)點觀察喹硫平單藥在躁郁癥患者甲狀腺功能中的作用，并未涉及長期影響。其維持期治療過程中甲狀腺功能減退是否存在急性改變或可逆性改變，是否與藥物累積劑量有關尚無法判斷。

因此本研究存在以下幾點局限性：①首發(fā)首診和具有較好治療依從性的BD患者較少，很難實現(xiàn)長期門診隨訪獲取臨床資料，這對樣本量和研究周期有直接的影響；②BD患者中存在以躁狂為主癥或以抑郁為主癥的偏向性特點，是否存在甲狀腺功能改變上的差異性以及對喹硫平藥物反應的不同也需進一步研究探討。

總之，本研究初步認為，喹硫平單藥治療可使躁郁癥患者甲狀腺功能水平產(chǎn)生一定的波動，但短期內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)對患者的預后有直接的影響。