夏家棟 張彥博

摘 要：氨磷汀化學(xué)名稱為2-（3-氨基丙胺基）乙硫醇磷酸酯，主要用于在各種癌癥放療或化療中的輔助治療。本文綜述了國(guó)內(nèi)外有關(guān)氨磷汀化學(xué)合成方法工藝路線研究進(jìn)展和成果，其中主要工藝路線是N-（羥乙基）-1，3-丙二胺經(jīng)過(guò)成鹽/鹵化反應(yīng)制備得到N-（2-鹵代乙基）-1，3-丙二胺雙氫鹵酸鹽，隨后與硫代磷酸化試劑反應(yīng)制備獲得氨磷汀，重點(diǎn)介紹了各工藝的優(yōu)缺點(diǎn)及其改進(jìn)。

關(guān)鍵詞：氨磷汀;合成方法;展望

中圖分類(lèi)號(hào)：TQ463文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1003-5168（2021）07-0099-04

Research Progress in Synthesis of Amifostine

XIA Jiadong ZHANG Yanbo

（Patent Examination Cooperation Guangdong Center of the Patent Office， Guangzhou Guangdong 510799）

Abstract： The chemical name of Amifostine is 2-（3-aminopropylamino） ethylsulfanyl phosphonic acid and mainly used for adjuvant therapy in various cancer radiotherapy or chemotherapy. This paper reviewed the research progress and results of the process route of the chemical synthesis method of amifostine. The main process route was N-（hydroxyethyl）-1，3-propanediamine through salt formation/halogenation reaction to obtain N-（2-haloethyl）-1，3-propanediamine dihydrohalide， then reacted with phosphorothioate reagent to prepare amifostine， focusing on the advantages and disadvantages of these process and its improvements.

Keywords： amifostine;synthetic method;prospect

1 研究背景

氨磷?。ˋmifostine），化學(xué)名稱為2-（3-氨基丙胺基）-乙硫醇磷酸酯或3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸，是1996年美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市的第一個(gè)廣譜細(xì)胞保護(hù)劑。1959年，氨磷汀由美國(guó)Walter Reed陸軍研究所從4 400多個(gè)化合物中篩選出來(lái)，用于抗核輻射藥物。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)氨磷汀在組織中可被堿性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP或AKP）水解而生成活性代謝產(chǎn)物WR-1065[化學(xué)式為H2N-（CH2）3-NH-（CH2）2-SH]，其可選擇性地?cái)z入正常細(xì)胞，具有清除組織中自由基的作用，因而，目前臨床上主要用于各種癌癥放療或化療中的輔助治療，由原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2001年批準(zhǔn)上市，商品名為阿米福汀。通用名：Amifostine;別名：安磷汀、阿米福汀、WR-2721、Ethiofos、Ethyol;化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示;CAS：20537-88-6。

氨磷汀制備工藝的研究，對(duì)提高原料藥質(zhì)量、制劑標(biāo)準(zhǔn)，降低價(jià)格和臨床副作用有著重要的應(yīng)用價(jià)值。本文綜述了迄今為止技術(shù)中制備氨磷汀的主要合成路線，期望從現(xiàn)有的合成工藝中得到啟發(fā)，為氨磷汀的生產(chǎn)工藝優(yōu)化提供參考。

2 合成路線

從1959年開(kāi)始[1]，氨磷汀合成的報(bào)道陸續(xù)出現(xiàn)。到目前為止，文獻(xiàn)報(bào)道的合成氨磷汀主要工藝路線仍然是通過(guò)不同反應(yīng)制備，獲得N-（羥乙基）-1，3-丙二胺中間體，其中N-（羥乙基）-1，3-丙二胺經(jīng)過(guò)成鹽/鹵化反應(yīng)制備得到N-（2-鹵代乙基）-1，3-丙二胺氫鹵酸鹽，隨后與硫代磷酸化試劑（例如，硫代磷酸鈉或三氯硫磷）反應(yīng)制備得到氨磷汀[2-8]。這些方法的不同主要體現(xiàn)在中間體N-（羥乙基）-1，3-丙二胺以及N-（2-鹵代乙基）-1，3-丙二胺氫鹵酸鹽合成路線的改進(jìn)，以及氨磷汀制備步驟的工藝條件優(yōu)化上。合成路線如圖2所示。

2.1 中間體N-（羥乙基）-1，3-丙二胺的合成

目前文獻(xiàn)報(bào)道的中間體N-（羥乙基）-1，3-丙二胺的合成路線主要有四種，如圖3所示。

路線[a]中，James R.Piper等最早報(bào)道了以1，3-丙二胺為起始原料，與環(huán)氧乙烷反應(yīng)制備獲得N-（羥乙基）-1，3-丙二胺[9，3-4]，收率僅20%～50%。李魯?shù)热藢?duì)該工藝進(jìn)行了改進(jìn)，加大了環(huán)氧乙烷的投料量，并控制操作，將產(chǎn)率提高至80%～90%[7]。該路線是較早合成氨磷汀的方法之一，其缺點(diǎn)是該反應(yīng)可同時(shí)發(fā)生在1，3-丙二胺的兩端，副產(chǎn)物多，且環(huán)氧乙烷具有易燃、易爆、有毒的特性，其儲(chǔ)運(yùn)以及實(shí)際操作中都存在較大難度，對(duì)工藝設(shè)備要求高。

路線[b]中，劉洋等以丙烯腈為原料與乙醇胺反應(yīng)不經(jīng)過(guò)分離，混合液經(jīng)雷尼鎳催化加氫一鍋反應(yīng)制備，獲得N-（羥乙基）-1，3-丙二胺，總收率達(dá)到94.2%[10-11]。該路線成本較低、污染小，在國(guó)內(nèi)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。徐繼嗣等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，N-羥乙基胺基丙腈中間體在貴金屬氧化物氧化銠、氧化金與雷尼鎳共同催化加氫條件下，可以進(jìn)一步提高N-（羥乙基）-1，3-丙二胺產(chǎn)率[8]。

路線[c]中，韓靜等以廉價(jià)易得的丙烯酰胺為起始原料，與乙醇胺在非極性溶劑中反應(yīng)，隨后經(jīng)硼氫化鈉還原生成N-（羥乙基）-1，3-丙二胺，兩步反應(yīng)總收率在93%以上[12-13]。該路線也是文獻(xiàn)報(bào)道中最早的氨磷汀合成方法之一。

路線[d]中，Sawada等將氮雜環(huán)丁烷及乙醇胺作為起始原料，制備獲得N-（羥乙基）-1，3-丙二胺，但是氮雜環(huán)丁烷為實(shí)驗(yàn)室訂制產(chǎn)品，價(jià)格昂貴，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

2.2 中間體N-（2-鹵代乙基）-1，3-丙二胺氫鹵酸鹽的合成

中間體N-（2-鹵代乙基）-1，3-丙二胺氫鹵酸鹽的合成，如圖4所示?，F(xiàn)有技術(shù)中，N-（2-鹵代乙基）-1，3-丙二胺氫鹵酸鹽的合成主要通過(guò)N-（羥乙基）-1，3-丙二胺與鹵化試劑（氫溴酸[2-4，7-9，14]、HCl/五氯化磷[5]、HBr/PBr3[6]或HCl/氯化亞砜[1，12-13]）反應(yīng)制備獲得。James R.Piper等報(bào)道了該工藝。

合成路線[a]中使用鄰苯二甲酰亞胺鹽或3-溴丙基取代物（5a）為起始原料，與3-氯丙基惡唑烷酮（4b）或惡唑烷酮反應(yīng)得到中間體（7b），隨后在HBr-HOAc作用下開(kāi)環(huán)得到中間體（8b），中間體（8b）進(jìn)一步在HBr-H2O-HOAc體系中水解開(kāi)環(huán)得到N-（2-溴代乙基）-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽。M Fatome報(bào)道了以乙醇胺為起始原料，經(jīng)與鹽酸反應(yīng)生成鹽，隨后以氯化亞砜為氯代試劑反應(yīng)得到氯乙基胺鹽酸鹽，再與碳酸氫鈉反應(yīng)得到2-惡唑烷酮[14]。

路線[b]則以3-氮雜環(huán)丙烷基丙腈為原料，經(jīng)四氫鋁鋰還原，隨后與氫溴酸反應(yīng)制備得到N-（2-溴代乙基）-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽。上述路線合成步驟長(zhǎng)，原料及試劑價(jià)格昂貴，惡唑烷酮毒性大，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

2.3 氨磷汀的合成

氨磷汀的合成主要由N-（2-鹵代乙基）-1，3-丙二胺氫鹵酸鹽與硫代磷酸化試劑（例如，硫代磷酸鈉或三氯硫磷）反應(yīng)制備，合成路線如圖5所示。

路線[a]中，由N-（2-溴代乙基）-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉反應(yīng)制備氨磷汀，該方法操作簡(jiǎn)便、收率高。但是，該反應(yīng)需要添加另外的促進(jìn)劑才能使反應(yīng)順利進(jìn)行。

在1959年，S.Akerfeldt等用二甲基甲酰胺（Dimethylformamide，DMF）作為促進(jìn)劑，隨后加入大量的乙醇得到結(jié)晶產(chǎn)物[1]。隨后，James R.Piper等[2]報(bào)道了在水相中使N-（2-溴代乙基）-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉溶解，隨后加入DMF冷卻至15～20 ℃并攪拌90 min，將混合物倒入大量甲醇中并于4 ℃冷藏，析出固體產(chǎn)物，得到一水合氨磷?。ㄊ章?1%）。張雪興等以DMF為促進(jìn)劑，反應(yīng)后加入甲醇得到粗品，精制后收率僅為34%[4]。

Dlaske等報(bào)道了不使用DMF作為促進(jìn)劑的工藝，直接在水相條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入大量乙醇后處理得到氨磷汀三水合物[15]。該方法避免了DMF殘留，純度高達(dá)99.9%，但是收率下降至69%。李家明等報(bào)道了不使用促進(jìn)劑，直接在水相條件下于15～20 ℃攪拌90 min，并向反應(yīng)液中滴加乙醇冷卻析晶，精制后得到氨磷汀三水合物精品，收率為80%[3]。

1981年，童曾壽等首次報(bào)道了以二甲基亞砜（Dimethyl Sulfoxide，DMSO）代替DMF為促進(jìn)劑，可大大縮短反應(yīng)時(shí)間，效率提高4倍多，產(chǎn)率為82%～85%[16]。

韓靜等報(bào)道了以聚乙二醇400（Polyethylene Glycol 400，PEG-400）為反應(yīng)促進(jìn)劑，使N-（2-氯代乙基）-1，3-丙二胺雙鹽酸鹽與十二水硫代磷酸鈉反應(yīng)制得氨磷汀，隨后用濃氨水/乙醇溶液析晶得到粗品氨磷汀，再經(jīng)過(guò)乙醇/水體系冷藏析晶精制，收率在90%以上[12-13]。黃文才等用PEG-400作為促進(jìn)劑，制得粗品收率在90%以上，隨后經(jīng)乙醇/強(qiáng)酸性陰離子交換樹(shù)脂處理、乙醇精制結(jié)晶，獲得精品收率68%，高效液相色譜（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）測(cè)定含量在99.0%以上[17]。

孟慶偉等以DMSO為促進(jìn)劑，反應(yīng)結(jié)束后直接固液分離得到高穩(wěn)定性的三水合氨磷汀，經(jīng)過(guò)甲醇、乙醇兩次重結(jié)晶后得到藥用三水合氨磷汀，重結(jié)晶收率大于65%，純度大于99.5%[18-19]。該工藝為國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝。隨后，孟慶偉等還報(bào)道了促進(jìn)劑可以選自低碳醇或多元醇[20-21]、二甲基乙酰胺[22]，上述工藝精制后產(chǎn)品純度均在99%以上。

路線[b]中，Konduri等報(bào)道了在氫氧化鈉溶液中使三氯硫磷預(yù)先與氫氧化鈉反應(yīng)制備獲得硫代磷酸鈉，隨后與N-（2-溴代乙基）-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽反應(yīng)，加入甲醇沉淀出氨磷汀二水合物，再經(jīng)精制處理得到純度為99.90%的氨磷汀二水合物，硫醇雜質(zhì)含量為0.04%，產(chǎn)率57.7%[23]。

此外，郭昭等[24]在James R.Piper[9]和M Fatome[14]報(bào)道的工藝基礎(chǔ)上作了進(jìn)一步改進(jìn)，以合成氨磷汀。該工藝同樣以鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，與1，3-二溴丙烷反應(yīng)制備得到N-（3-溴丙基）鄰苯二甲酰亞胺，隨后與2-惡唑烷酮進(jìn)行取代反應(yīng)，然后在氫溴酸存在下開(kāi)環(huán)溴代，得到中間體8b。主要改進(jìn)之處在于：以8b的中間體與硫代磷酸鈉反應(yīng)，得到4，2-{3-[（2-硫代二氫磷酸酯乙基）氨基]丙基}-1H-異吲哚-1，3（2H）-二酮，隨后與水合肼反應(yīng)得到氨磷汀，如圖6所示。該工藝合成路線長(zhǎng)，總收率為72%，需要用到1，3-二溴丙烷，原子經(jīng)濟(jì)性不好，同時(shí)需要用到2-惡唑烷酮及水合肼，毒性大。

3 總結(jié)與展望

經(jīng)過(guò)數(shù)十年的發(fā)展，氨磷汀的化學(xué)合成工藝已經(jīng)漸趨成熟，其主流工藝仍然是N-（羥乙基）-1，3-丙二胺經(jīng)過(guò)成鹽/鹵化反應(yīng)制備得到N-（2-鹵代乙基）-1，3-丙二胺雙氫鹵酸鹽，隨后與硫代磷酸化試劑反應(yīng)制備獲得氨磷汀。使用廉價(jià)易得的起始原料開(kāi)發(fā)新穎的合成路線，改善催化反應(yīng)條件，降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)安全性，降低環(huán)境污染和提高氨磷汀原料藥質(zhì)量，對(duì)實(shí)現(xiàn)氨磷汀的綠色高效生產(chǎn)具有十分重要的意義。

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