楊利萍 李登云 陳秀花

食管癌是全球所有癌癥中第六大最常見的死亡原因，也是全球第七大常見癌癥[1]。如今食管癌的診斷方法主要還是喉鏡及手術(shù)病理檢查，喉鏡在某種程度上給患者帶來一定的生理及心理創(chuàng)傷，并且食管癌早期臨床癥狀不典型，易與咽喉炎、感冒等疾病混淆，患者就診時(shí)已屬于中晚期，5 年生存率較低，預(yù)后較差[2]。食管癌的早診斷早治療能有效提高患者治愈率和降低死亡率。目前有部分血清標(biāo)志物在食管癌的診斷中有一定的應(yīng)用價(jià)值，但各標(biāo)志物單獨(dú)的診斷效能均不能達(dá)到較理想的水平，極易造成漏診甚至誤診。本次研究聯(lián)合檢測血清糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor receptor 1，IGF-1）、細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragments，CYFRA 21-1），以期提高其對食管癌的診斷效能。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年6月至2020 年6月于衢州市人民醫(yī)院和浙江衢化醫(yī)院就診的食管癌患者144 例作為食管癌組，其中男性122例、女性22例；年齡45～82歲，平均（68.07±8.92）歲；食管癌TNM 分期：Ⅰ期20 例、Ⅱ期60 例、Ⅲ期40例、Ⅳ期24例；均通過內(nèi)鏡、手術(shù)、病理確診的初診患者，標(biāo)本為患者未經(jīng)采用任何抗腫瘤治療之前的原始標(biāo)本，排除高血壓、糖尿病、血液病等基礎(chǔ)性疾病，所有患者均以食管癌為原發(fā)癌。選擇同期143 例健康體檢者為對照組，其中男性118例、女性25例；年齡43～89歲，平均年齡（69.76±11.92）歲。兩組的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

1.2 方法 采集受檢者的空腹靜脈血4～5 ml 后送檢，常規(guī)靜置20～30 min，血液凝固后3 000 r/min離心10 min 獲取上層血清完成CA72-4、SCC、IGF-1 和CYFRA21-1 水平的檢測，具體操作嚴(yán)格按試劑盒說明書及科室標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行。CA72-4、SCC、CYFRA21-1 檢測使用儀器為美國雅培全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀i 2000，試劑購自美國雅培公司。IGF-1檢測采用ELISA法，試劑盒購自羅氏檢測公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；利用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic cruve，ROC）分析各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測的診斷效能。設(shè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 食管癌組各期和對照組的CA72-4、SCC、IGF-1和CYFRA21-1水平比較見表1

表1 食管癌組各期和對照組的CA72-4、SCC、IGF-1和CYFRA21-1水平比較

由表1 可見，食管癌組患者的CA72-4、SCC、IGF-1 和CYFRA21-1水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=2.81、3.40、3.98、4.20，P均＜0.05），隨著疾病的進(jìn)展，指標(biāo)CA72-4、SCC、IGF-1 和CYFRA21-1 水平呈持續(xù)性的上升（F分別=18.35、10.83、24.58、9.57，P均＜0.05）。

2.2 CA72-4、SCC、IGF-1 和CYFRA21-1 以及聯(lián)合檢測對食管癌的診斷效能結(jié)果見表2

由表2 可見，聯(lián)合檢測對食管癌的診斷靈敏度和準(zhǔn)確度均高于單項(xiàng)檢測，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別=14.48、22.47、9.40、33.01；13.65、9.54、11.23、13.65，P均＜0.05）。

表2 CA72-4、SCC、IGF-1和CYFRA21-1以及聯(lián)合檢測對食管癌的診斷效能分析

3 討論

近年來，隨著生活飲食習(xí)慣及環(huán)境的變化，食管癌的發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢，在2018 年的癌癥死亡率中排名第六[1]。食管癌的預(yù)后較差，我國的5 年生存率為20.9%[2]，如果食管癌在早期階段發(fā)現(xiàn)治療，生存率可以高達(dá)80%[3]，而現(xiàn)實(shí)情況是，大多數(shù)食管癌患者發(fā)現(xiàn)確診時(shí)已處于晚期，這是食管癌預(yù)后不良的主要原因，因此，早診斷是保證患者治療時(shí)機(jī)、提高臨床療效的關(guān)鍵。

目前，食管癌的早期診斷主要依靠有創(chuàng)且昂貴的內(nèi)窺鏡檢查和組織病理學(xué)檢查，運(yùn)用高診斷效能的非侵入性方法如血清標(biāo)志物等也是提高食管癌的早期診斷率和預(yù)后的有效途徑。目前，血清標(biāo)志物CYFRA 21-1、SCC-Ag、CA72-4 是食管癌診斷、病情進(jìn)展和預(yù)后評(píng)估中比較有用的生物標(biāo)記，在腫瘤發(fā)生及增生過程中可出現(xiàn)于體液、組織以及細(xì)胞中，可對腫瘤細(xì)胞生長做出準(zhǔn)確反映[4]，但單項(xiàng)檢測的靈敏度和特異度均不高，容易造成誤診或漏診。

CA72-4是一種黏蛋白樣的高分子量糖蛋白，臨床上多用于胃腸道腫瘤的輔助診斷[5]。SCC 是鱗狀上皮細(xì)胞抗原，其主要表達(dá)于鱗狀上皮細(xì)胞膜糖蛋白結(jié)構(gòu)中，在鱗狀上皮癌細(xì)胞異常增殖的過程中，部分凋亡分解的鱗狀上皮細(xì)胞能夠明顯促進(jìn)SCC 的釋放，其對于食管癌具有一定的診斷效能[6]；CYFRA 21-1 是形成上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)蛋白之一，廣泛分布在鱗狀上皮中，在肺癌診斷時(shí)常呈現(xiàn)為高表達(dá)，消化道腫瘤中均有一定的陽性表達(dá)率[7]。在中國，超過90%的食管癌是鱗狀癌[8]，因此血清SCC、CYFRA 21-1對我國的食管癌具有一定的診斷效能。IGF-1 是由人體內(nèi)肝細(xì)胞、腎細(xì)胞、脾細(xì)胞等十幾種細(xì)胞自分泌和旁分泌的一種活性蛋白多肽物質(zhì)，有研究顯示IGF-1 可促進(jìn)癌癥發(fā)生和進(jìn)展[9]，Park 等[10]還證實(shí)IGF-1 是腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵信號(hào)，可在許多人類癌癥中促進(jìn)細(xì)胞生長和存活，這是由于Ser-202 的PKM2 的新型磷酸化是在IGF-1刺激下由AKT 激活誘導(dǎo)的，這種磷酸化對于丙酮酸激酶2 型肌肉蛋白的核易位至關(guān)重要，使其能夠在IGF-1 刺激下促進(jìn)癌細(xì)胞生長。在本次研究結(jié)果中，食管癌患者的血清CA72-4、SCC、IGF-1和CYFRA21-1水平均高于健康體檢者（P均＜0.05），提示在食管癌細(xì)胞的增殖過程中，惡性腫瘤細(xì)胞釋放的CA72-4、SCC、IGF-1和CYFRA21-1均增加，導(dǎo)致釋放入血的量上升，從而血清中的濃度也出現(xiàn)上升，由此可對腫瘤細(xì)胞生長做出準(zhǔn)確反映；并且四種指標(biāo)均與腫瘤的惡性程度高度相關(guān)，隨著疾病的進(jìn)展，這些指標(biāo)呈持續(xù)性的上升（P均＜0.05），這也說明CA72-4、SCC、IGF-1 和CYFRA21-1 指標(biāo)可作為疾病情況監(jiān)測的良好指標(biāo)，與杜昌芮等[11]報(bào)道相符。

本次研究還顯示單獨(dú)檢測CA72-4、SCC、IGF-1和CYFRA21-1 對食管癌診斷的ROC 曲線下面積分別為0.74、0.75、0.71、0.70，均不能達(dá)到很好的診斷效果，聯(lián)合檢測四項(xiàng)指標(biāo)得到ROC 曲線下面積為0.86，相比較單項(xiàng)檢測，其診斷效能明顯提高，靈敏度略高于此前報(bào)道的CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag、CA19-9、CA72-4五項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測[12]。

綜上所述，在食管癌診斷中，聯(lián)合檢測CA72-4、SCC、IGF-1、CYFRA21-1 可以提高檢測的準(zhǔn)確度、靈敏度，并且各指標(biāo)可作為病情評(píng)估的參考指標(biāo)，聯(lián)合檢測可提高對惡性腫瘤的診斷效能，為臨床提供更優(yōu)質(zhì)的實(shí)驗(yàn)診斷支持，當(dāng)然惡性腫瘤的診斷主要還是依賴于病理檢查，腫瘤標(biāo)志對惡性腫瘤的診斷只能起輔助作用。