朱裕敏　劉葒　毛明光

摘要：神經(jīng)壞死病毒（nervous necrosis virus，NNV）主要分布在地中海和太平洋西海岸，已在120多種魚中被檢測到，能引起魚類病毒性神經(jīng)壞死?。╲iral nervous necrosis，VNN），是對海水魚類危害重大的病原之一。目前，隨著神經(jīng)壞死病毒的基因序列、類型、診斷和預(yù)防技術(shù)等方面研究的不斷深入，其致病機理的報道也越來越多。本文概述了病毒附著、致病基因、細(xì)胞凋亡以及免疫逃避等幾個方面的研究現(xiàn)狀。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)壞死病毒;致病機理;免疫逃避;凋亡

中圖分類號：S941.419

20世紀(jì)80年代末，澳大利亞地區(qū)尖吻鱸（Lates calcarifer）幼魚出現(xiàn)大量死亡現(xiàn)象，Glazebrook等[1]在死亡幼魚的中樞神經(jīng)中檢測到一種不具囊膜的病毒，這是NNV的首次被報道;同時期，日本科學(xué)家Yoshikoshi和Inoue[2]在死亡的條石鯛（Oplegnathus fasciatus）幼魚中也發(fā)現(xiàn)了同種病毒。從此NNV的神秘面紗逐漸被人們揭開，我國陳信忠等[3]、陳曉艷[4]已對NNV的基本概況進(jìn)行綜述。

NNV的暴發(fā)主要發(fā)生在魚的早期生活史階段，目前在成魚中也有所報道。NNV感染的宿主范圍從海水養(yǎng)殖魚類延伸到淡水領(lǐng)域，逐漸蔓延至海洋無脊椎動物，其中大多數(shù)屬于雙殼類，頭足類、腹足類和甲殼類動物也有發(fā)現(xiàn)[5]。大部分無脊椎動物只攜帶NNV，不發(fā)病，但在海水魚類中會發(fā)生選擇性暴發(fā)。受病毒感染后的宿主通常表現(xiàn)為：食欲不振;異常的游泳行為比如螺旋、旋轉(zhuǎn)、循環(huán)游泳;簡單病理解剖后可發(fā)現(xiàn)膀胱膨脹，腦組織出血，魚鰾過度充氣并呈現(xiàn)蒼白色[6-7]。具體的臨床癥狀會根據(jù)魚的種類、發(fā)育階段、疾病階段以及環(huán)境溫度等因素影響而有所差異。

NNV的致病機理一直是人們研究的重點和難點，也是有效防治NNV的前提。本文主要對NNV在宿主細(xì)胞表面的附著、NNV致病區(qū)域、NNV復(fù)制過程中抑制和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機制以及免疫逃避作用等相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行綜述，以期為NNV致病機理的深入研究提供參考。

1神經(jīng)壞死病毒（nervous necrosis virus，NNV）概述

NNV是諾達(dá)病毒科中的一種。諾達(dá)病毒科可分為α諾達(dá)病毒屬（Alphanodavirus）和β諾達(dá)病毒屬（Betanodavirus），前者感染群體主要為昆蟲，而后者主要感染魚類。NNV屬于β諾達(dá)病毒[8]。NNV是大小為25～30 nm的RNA病毒，是最小的動物病毒之一，呈球形或二十面體形態(tài)，未包裹單層蛋白[9]。如圖1所示，NNV基因組是由兩條被分割的線性正義、單鏈RNA片段（RNA1和RNA2）組成[10-11]。在病毒入侵細(xì)胞后，以RNA1（3.1 kb）為模板合成RNA聚合酶（RNA dependent RNA polymerase，RdRp），后期在細(xì)胞內(nèi)完成病毒的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制;RNA2（1.4 kb）編碼病毒的結(jié)構(gòu)蛋白—衣殼蛋白;RNA3（0.4 kb）僅存在于病毒感染細(xì)胞的過程中，作用于編碼蛋白質(zhì)B1和B2，是RNA1的亞基因組轉(zhuǎn)錄物，在病毒子中不存在[12-13]。

NNV主要危害病魚的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是腦和視網(wǎng)膜，所以又被稱為空泡性腦-視網(wǎng)膜病（Vacuolating encephalopathy and retinopathy，VER）[14]。目前普遍以日本學(xué)家Nishizawa等[15]劃分的分類系統(tǒng)為NNV分類的主要依據(jù)，根據(jù)RNA2中的T4區(qū)，可將NNV分為四種主要基因型：河鲀NNV（Tiger puffer NNV，TPNNV）、鲹NNV（Striped jack NNV，SJNNV）、鲆鰈NNV（Buffer flounder NNV，BFNNV）、赤點石斑魚NNV（Red-spotted grouper NNV，RGNNV）[16-17]。另外，Johansen等[18]在大菱鲆中也發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)壞死病毒，即TNNV，為第五種基因型。根據(jù)不同種NNV的衣殼蛋白構(gòu)建基因進(jìn)化樹如圖2。

2神經(jīng)壞死病毒的致病機理研究現(xiàn)狀

2.1NNV的附著

病毒在細(xì)胞表面上的附著是病毒進(jìn)入細(xì)胞并引發(fā)宿主細(xì)胞感染的首要條件，但NNV是如何附著并進(jìn)入細(xì)胞的，仍是未解之謎。Liu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過衣霉素預(yù)處理的條紋月鱧細(xì)胞系（striped snakehead，SSN-1）上，龍膽石斑魚（Epinephelus lanceolatus）NNV（DGNNV）顆粒與細(xì)胞的相互結(jié)合率顯著降低。衣霉素能夠抑制SSN-1細(xì)胞蛋白的N端糖基化，因此推測DGNNV可能附著在被感染細(xì)胞的N端糖基化的受體上。Chang等[20]利用免疫熒光染色、流式細(xì)胞術(shù)、免疫沉淀分析顯示細(xì)胞表面存在熱休克同源蛋白（heat shock cognate protein 70，HSC70），其與NNV衣殼蛋白之間具有相互作用。用HSC70抗血清預(yù)處理石斑魚鰭條細(xì)胞系（Grouper fin cells，GF-1），感染后1 h的NNV的RNA2表達(dá)水平明顯低于未處理的細(xì)胞?？梢酝茢郒SC70可能作為NNV受體參與了NNV病毒在細(xì)胞表面的復(fù)制。

2.2NNV致病的決定區(qū)

RNA2能夠編碼病毒的衣殼蛋白，而衣殼蛋白又是NNV唯一的結(jié)構(gòu)蛋白，它們與病毒的致病機理有密不可分的關(guān)系。不同基因型NNV的RNA和編碼蛋白的主要結(jié)構(gòu)具有高度的相似性，但NNV仍存在明顯的宿主特異性。

由于對NNV病毒的致病區(qū)域尚不了解，為了評價控制宿主特異性的病毒因子，日本學(xué)者Iwamoto等[21]構(gòu)建了黃帶鲹（Pseudocaranx dentex）NNV（SJNNV）和七帶石斑魚（Hyporthodus septemfasciatus）NNV（SGNNV）的嵌合病毒。實驗依次交換重組了兩種基因型病毒的RNA1和RNA2并轉(zhuǎn)染至E-11細(xì)胞中，分別對其原始宿主魚進(jìn)行感染，探究其特異性。研究發(fā)現(xiàn)，七帶石斑魚被重組病毒（SJNNV的RNA1和SGNNV的RNA2）感染后，致死率可達(dá)100%，類似感染SGNNV，而黃帶鲹不受影響。相反，黃帶鲹接種重組病毒（SGNNV的RNA1和SJNNV 的RNA2）時，致死率也可達(dá)到100%。此結(jié)果表明，RNA2是NNV致病的決定基因。為準(zhǔn)確鑒定具有宿主特異性的RNA2區(qū)域，Ito等[22]根據(jù)RNA2的不同核苷酸區(qū)域設(shè)計了嵌合病毒的進(jìn)一步實驗。實驗采用構(gòu)建的SJNNV和RGNNV的RNA2嵌合病毒分別感染它們的原始宿主魚，來測試它們的傳染性。實驗發(fā)現(xiàn)保留了RNA2 T4區(qū)的嵌合病毒可以感染原始宿主，結(jié)果表明T4區(qū)具備控制宿主特異性的作用，也是決定基因RNA2的致病區(qū)域。

2.3NNV引起的細(xì)胞凋亡

病毒在入侵宿主細(xì)胞后為了達(dá)到增加病毒傳播或破壞宿主原有免疫反應(yīng)的目的，會通過多種途徑誘導(dǎo)宿主細(xì)胞或免疫細(xì)胞凋亡。在NNV病毒誘導(dǎo)的凋亡機制中，由線粒體介導(dǎo)的宿主細(xì)胞凋亡壞死最為常見。另外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路也參與介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.3.1線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡線粒體介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑主要通過B2蛋白對Bcl-2蛋白家族的調(diào)節(jié)和觸發(fā)氧化應(yīng)激來實現(xiàn)，RNA2和其編碼的衣殼蛋白也在引起線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中發(fā)揮了重要的作用。

由抗凋亡因子（Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1和A1等）和促凋亡因子（Bax、Bak、Bid和Bad等）共同構(gòu)成的Bcl-2蛋白家族是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因素，兩種組成成分的比值決定細(xì)胞是否對近期凋亡刺激做出應(yīng)答[23]。Bcl-2家族主要作用于線粒體外膜，維持線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP）平衡和線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）的正常開放。在病毒感染的中后期，促凋亡因子Bax的表達(dá)量上調(diào)至原來的2.8倍，誘導(dǎo)MMP的丟失，并觸發(fā)由線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[24]。研究發(fā)現(xiàn)，NNV的B2蛋白能通過特定的氨基酸信號41-50靶向結(jié)合線粒體，觸發(fā)由活性氧（reactive oxygen species，ROS）過量產(chǎn)生引起的氧化應(yīng)激[25]，同時抑制線粒體復(fù)合物Ⅱ的產(chǎn)生導(dǎo)致ATP能量耗竭[26]。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS最終通過改變線粒體形態(tài)和誘導(dǎo)MMP的丟失介導(dǎo)細(xì)胞死亡。B2蛋白靶向結(jié)合線粒體產(chǎn)生H2O2，誘導(dǎo)線粒體分裂因子Drp1從胞漿轉(zhuǎn)移到線粒體上引起線粒體斷裂和細(xì)胞死亡[27]。

RNA2編碼病毒的衣殼蛋白在細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞凋亡后壞死的過程中發(fā)揮了不可或缺的作用。RNA2誘導(dǎo)凋亡的早期引起磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）外化[28]，中期引起細(xì)胞色素c（cytochrome c）的釋放和MMP丟失[29]。后期大量產(chǎn)生用于病毒組裝的衣殼蛋白，激活caspase家族的caspase-8和-3誘導(dǎo)宿主凋亡途徑，最終導(dǎo)致細(xì)胞溶解和死亡[30-32]。細(xì)胞溶解有助于完成病毒脫落，完成病毒的生命周期。

2.3.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡病毒在復(fù)制的早期和中期會觸發(fā)機體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。主要通過以下幾種途徑：ATF6和IRE1傳感器被激活，隨后上調(diào)伴侶蛋白BiP和GRP78[33];與下調(diào)的Bcl-2相關(guān)的PERK傳感器被磷酸化和caspase-12被激活。除此之外，GRP78可以與線粒體膜緊密連接的蛋白A結(jié)合，增加病毒在體內(nèi)的復(fù)制。最后，因為MMP丟失和PERK介導(dǎo)的Bcl-2表達(dá)量的下調(diào)，引起線粒體功能障礙觸發(fā)壞死細(xì)胞死亡[34]。Lu等[35]證明了衣殼蛋白的過度表達(dá)也會觸發(fā)ER的應(yīng)激反應(yīng)。在被感染的細(xì)胞的細(xì)胞核中，發(fā)現(xiàn)了病毒的衣殼蛋白。同時，BiP蛋白作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的重要分子伴侶，在感染的GF-1細(xì)胞中與NNV衣殼蛋白共定位，這也可以證明BiP與病毒的衣殼蛋白之間存在一定關(guān)系。在一定程度上能夠說明病毒的衣殼蛋白對引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也存在一定作用，具體的過程仍需要深入探究。

2.3.3抑制細(xì)胞凋亡的機制宿主細(xì)胞為病毒提供了良好的復(fù)制空間，為了在宿主中更多的積累，病毒也會發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡的作用。許多病毒都能保護(hù)受感染的細(xì)胞抵抗早期壞死，它們可以通過抑制凋亡反應(yīng)途徑中的各種步驟來實現(xiàn)。在NNV感染的早期，B1蛋白通過阻礙MMP的喪失等過程提高受感染細(xì)胞的活力，幫助其對抗早期的細(xì)胞壞死并為病毒的復(fù)制提供條件，在宿主細(xì)胞的抗壞死的過程中發(fā)揮重要作用[36]。

2.4NNV的免疫逃避機制

免疫逃避是誘導(dǎo)免疫和阻礙免疫兩者之間處于平衡狀態(tài)的結(jié)果，在石斑魚中發(fā)現(xiàn)NNV持續(xù)感染的情況，這被認(rèn)為是病毒在發(fā)揮免疫逃避作用[37]。NNV主要依靠B2蛋白與宿主RNA進(jìn)行對抗來執(zhí)行免疫逃避[38]。NNV的B2蛋白能夠結(jié)合病毒的RNA，從而避免Dicer酶的切割，阻斷宿主RNA干擾，并且有助于病毒RNA1在宿主細(xì)胞中的不斷積累[39]。

3展望

NNV目前依舊沒有有效的治療措施，但通過對NNV病毒致病機制的討論，可以設(shè)計一些針對其致病性的治療措施。由線粒體介導(dǎo)的凋亡過程可以被Bcl-2家族中的抗凋亡蛋白有效抑制，比如BclxL的過表達(dá)顯著阻斷由RGNNV死亡因子蛋白α和B2誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。這可以說明，抗凋亡蛋白具有治療由NNV感染引起的疾病的潛力。除此之外，線粒體毒素BKA作為MPTP的抑制劑也參與調(diào)節(jié)凋亡的過程。它的治療發(fā)生在感染的早期和中期，能夠顯著抑制MMP的丟失從而增強宿主細(xì)胞的活力、阻止線粒體細(xì)胞色素c的釋放。

對NNV致病機理的深入探究可以幫助我們了解病毒與宿主之間的關(guān)系，進(jìn)而更好地預(yù)防和治療NNV。目前，對NNV復(fù)制機制、病毒檢測等方面的內(nèi)容研究相對透徹，但是在破譯病毒復(fù)制過程中抑制和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機制、病毒RNA基因組在感染各個時期的致病機制和調(diào)控、闡明病毒的組裝和病毒基因組包裝以及成年魚類宿主中的病毒無癥狀攜帶和潛伏期等方面，仍有許多工作要做。

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Research progress on pathogenic mechanism of nevous necrosis virus in marine fish

ZHU Yumin1，LIU Hong2，MAO Mingguang1

（1.Key Laboratory of Mariculture & Stock Enhancement in North Chinas Sea，Ministry of Agriculture，Key Laboratory of Fish

Applied Biology and Aquaculture in North China，Liaoning Province，Dalian Ocean University，Dalian 116023，China;2.Shenzhen

Customs Animal and Plant Inspection and Quarantine Technology Center，Shenzhen 518045，China;3. Key laboratory of Utilization

and Conservation for Tropical Marine Bioresources，Ministry of Education， Hainan Tropical Ocean University， Sanya 572022，China）

Abstract：Nerve necrosis virus （NNV） is mainly distributed in the Mediterranean Sea and the west coast of the Pacific Ocean.It has been detected in more than 120 species of fish.It can cause viral nerve necrosis （VNN） in fish and is one of the most harmful pathogens to marine fish.At present，with the in-depth study of gene sequence，type，diagnosis and prevention technology of nerve necrosis virus，more and more reports about its pathogenic mechanism were reported.This paper summarized the research status of virus attachment，pathogenic genes，apoptosis and immune evasion.

Key words：nerve necrosis virus;pathogenesis;immune evasion;apoptosis

（收稿日期：2021-05-06）

基金項目：大連市支持高層次人才創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項目（2019RQ121）;國家自然科學(xué)基金（31302202）;遼寧省教育廳項目（JL201902）;中國博士后基金（2016M602391）。

作者簡介：朱裕敏（1998-），女，在讀碩士研究生，研究方向：水產(chǎn)醫(yī)學(xué)。E-mail：1277756179@qq.com。

通信作者：毛明光（1982-），男，副教授，研究方向：海洋生物學(xué)。E-mail： 41810096@ qq.com。

DOI：10.3969/j.issn.1004-6755.2021.06.006