劉洪波 單洪 王寧

在我國，肝硬化和肝細(xì)胞癌多數(shù)都是由HBV感染引起的[1]，其中，HBeAg陰性慢性乙肝患者的比例為30%～50%。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)防治指南[2]中明確提到，乙型肝炎最根本的治療是抗病毒治療，只有通過抗病毒治療，才有可能控制病情或延緩疾病的進(jìn)展。對(duì)于HBeAg陰性慢性乙肝抗病毒治療的適應(yīng)證是：HBV DNA>2 000 IU/mL并且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)持續(xù)升高≥2正常值上限(upper limit of normal value，ULN)或者有明確肝臟炎癥。ALT正常的患者中，仍有存在肝臟炎癥反應(yīng)，通過肝臟病理學(xué)檢查才能明確，然而，肝臟病理學(xué)檢查是一種有創(chuàng)檢查，很多患者不愿意或不能接受。為此，本研究通過一些臨床中容易獲得的、常見的指標(biāo)，如年齡、性別、家族史的有無、HBsAg定量、HBV DNA載量，回顧性分析ALT正常的患者需要治療的危險(xiǎn)因素。通過這些危險(xiǎn)因素，從而獲知達(dá)到抗病毒治療的時(shí)機(jī)，提早干預(yù)治療，避免或減少肝硬化、肝細(xì)胞癌的發(fā)生。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析遼寧省人民醫(yī)院和中國醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院2015—2018年之間做的肝穿刺病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：HBeAg陰性HBV DNA陽性ALT正常的患者，HBsAg陽性大于半年，從未接受抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在肝硬化，合并有其他病毒肝炎、自身免疫性肝炎感染的患者。

最終入選的病例數(shù)為108例，根據(jù)肝穿刺結(jié)果，分為治療組和隨訪組。治療組的定義符合慢性乙肝防治指南標(biāo)準(zhǔn)，即存在明顯的肝臟炎癥(2級(jí)以上)或纖維化，特別是肝纖維化2級(jí)以上的，不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的歸為隨訪組。最終入選治療組29例，其中男11例、女18例；隨訪組79例，其中男37例、女42例。

二、研究方法

將所有患者的年齡、性別、家族史、HBsAg定量、HBV DNA載量、肝穿刺病理結(jié)果數(shù)據(jù)錄入電子登記表。HBsAg定量分為低水平(<102 IU/mL)、中水平(≥102 IU/mL且<104 IU/mL)、高水平(≥104 IU/mL)，HBV DNA載量分為低復(fù)制水平(<2 lgIU/mL)、中復(fù)制水平(≥2 lgIU/mL且<4 lgIU/mL)、高復(fù)制水平(≥4 lgIU/mL)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析 。采用多因素Logistics回歸模型分析影響慢性HBV感染者需要治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并應(yīng)用受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評(píng)價(jià)模型來定義相關(guān)因素的截?cái)嘀怠<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、需要治療的單因素及多因素分析

單變量分析顯示，兩組患者年齡、感染家族史、HBsAg定量、HBV DNA載量的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Logistic多變量回歸分析(采用輸入納入因素方式)表明，年齡大、有感染家族史是ALT正常的HBV DNA 陽性的HBV感染者需要治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表1。

表1 需要治療的Logistic多因素回歸分析

二、需要治療的相關(guān)因素的曲線下面積

年齡被用來預(yù)測(cè)ALT正常的HBV DNA 陽性的HBV感染者需要治療的概率。采用ROC曲線評(píng)價(jià)模型,曲線下面積為 0.778，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.049，95%CI為0.682 ～ 0.875,P<0.000,靈敏度為 79.3%,特異度為 69.6% 。年齡的截?cái)嘀禐?5.5歲，約登指數(shù)最大為0.460，見圖1。

圖1 需要治療相關(guān)因素的受試者操作特征曲線

討 論

感染HBV后，若未進(jìn)行有效的治療，則15%～40%的患者可進(jìn)展為肝硬化、終末期肝病甚至肝癌，而通過長(zhǎng)期有效的抗病毒治療能夠明顯降低肝癌的發(fā)生率[3-4]。HBeAg陰性的HBV感染者，不表達(dá)HBeAg，可以逃逸機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫而持續(xù)感染，可能進(jìn)展為CHB。HBeAg陰性的CHB比HBeAg陽性的患者更容易進(jìn)展為肝硬化、肝癌，所以，早期識(shí)別HBeAg陰性的HBV感染者是否需要抗病毒治療非常重要[5-6]。

ALT主要存在于肝細(xì)胞中，肝細(xì)胞受損時(shí)可以釋放入血，故ALT升高可以反映肝臟的損傷程度，但是ALT正常不能代表CHB患者肝臟沒有損傷。本研究回顧性分析的HBeAg陰性HBV DNA陽性HBV感染者中，肝穿刺結(jié)果中有29例患者存在肝損傷，需要進(jìn)行抗病毒治療。國內(nèi)學(xué)者也有相關(guān)的研究，李強(qiáng)[7]報(bào)道HBeAg陽性ALT正常的慢性HBV感染者有40.5%出現(xiàn)肝組織學(xué)改變；Gui等[8]報(bào)道ALT正常的慢性HBV感染者有25.4%出現(xiàn)肝組織學(xué)改變，其中包括了HBeAg陰性患者；Wang等[9]對(duì)ALT正常的CHB患者通過大量的肝臟病理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)存在不同程度的肝臟炎癥壞死和肝臟纖維化。因此，ALT正常不能代表肝臟沒有損傷，這樣的患者也有需要抗病毒治療的可能，即ALT水平和肝損傷之間相關(guān)性不明顯，ALT正常的HBV感染者中也有一部分是需要抗病毒治療的。

本研究對(duì)象主要是ALT正常的HBV感染者，入組后將HBsAg、HBV DNA等變量指標(biāo)納入多因素分析，結(jié)果HBsAg、HBV DNA兩個(gè)變量不是影響方程的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一點(diǎn)與之前關(guān)于HBV DNA載量與肝組織學(xué)病變嚴(yán)重程度之間無關(guān)的論述相符合[10]。而且，HBsAg與HBV DNA之間的相關(guān)性報(bào)道也不一致，在慢性肝炎、肝硬化患者中呈正相關(guān)[11]，在非活動(dòng)性HBsAg攜帶者直接無相關(guān)性[12]，因此不能根據(jù)HBsAg水平的高低及HBV DNA載量的多少來決定是否抗病毒治療。Logistic回歸分析表明，年齡、感染家族史的有無是需要治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這點(diǎn)與既往報(bào)道一致[13-14]。有感染家族史、年齡大，需要治療的可能性大，反之，無感染家族史、年齡小，治療的可能性小。在中國，大部分通過母嬰傳染發(fā)生HBV感染，有感染家族史，意味著感染時(shí)間長(zhǎng)，相對(duì)來說，感染HBV的時(shí)間越長(zhǎng)，治療的可能性越大[15]。通過ROC分析，年齡大于35.5歲時(shí)，曲線下面積最大，靈敏度最高,特異度最大，故對(duì)于年齡大于35.5歲的患者可以考慮抗病毒治療，尤其有家族感染史的，需要抗病毒治療。如果患者不同意抗病毒治療，那么對(duì)這些患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪，密切監(jiān)測(cè)肝功，以便減少肝硬化、肝癌等不良事件的發(fā)生。

雖然年齡是慢性HBV感染者需要治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但并不能完全和肝組織學(xué)的變化保持一致。本研究中，通過ROC分析靈敏度為 79.3%,特異度為 69.6%，故單純根據(jù)年齡、感染家族史來決定是否需要抗病毒治療，仍有可能導(dǎo)致一部分患者未能接受治療，也有可能導(dǎo)致慢性HBV感染者接受了治療。今后可以開展更大樣本量的研究，尋找更能準(zhǔn)確反映肝組織學(xué)變化的一個(gè)或多個(gè)指標(biāo)，尤其是可以在門診進(jìn)行的檢查指標(biāo)，來代替肝臟有創(chuàng)檢查，為HBeAg陰性HBV DNA陽性慢性HBV感染者既節(jié)約復(fù)查的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用，又可避免病情的誤判、延判，從而讓更多的“乙肝病毒攜帶者”獲益。