于蕊 孫倩 師強偉 王春峰 姚建寧 張連峰

肝硬化門脈高壓的基本特點是門靜脈血流受阻和(或)血流量增加，門靜脈及其屬支的血管壓力升高、側(cè)枝循環(huán)生成，可導致嚴重的并發(fā)癥，臨床主要表現(xiàn)為食管胃靜脈曲張和腹水[1]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)自臨床應(yīng)用以來，因創(chuàng)傷小、降低門脈壓力顯著而得到了廣泛的應(yīng)用[2]。而通過分流門靜脈的部分血流至體循環(huán)，TIPS會影響肝臟的一些功能，如代謝血氨的能力，從而引起術(shù)后常見的并發(fā)癥—肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)。文獻報道，TIPS術(shù)后1年HE的中位累及發(fā)生率為10%～50%[3]。目前，TIPS術(shù)后HE仍是一個醫(yī)學難題，藥物和血管介入并不能從根本上解決問題，因此，謹慎行術(shù)前評估及干預(yù)尤為重要。

少肌癥是一種以骨骼肌質(zhì)量和功能下降為特點并伴隨體能及生活質(zhì)量下降，導致殘疾及死亡風險增加的一種疾病[4]。既往少肌癥被認為是伴隨患者老齡化而出現(xiàn)的退行性病變，近年來，人們認識到它是一種伴隨代謝功能紊亂出現(xiàn)且進行性發(fā)展的臨床綜合征，在肝硬化患者中發(fā)病率達20%～70%[5]。文獻報道，肝硬化合并少肌癥的患者更易出現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥(包括HE)[6]。本研究回顧性分析肝硬化患者TIPS術(shù)后出現(xiàn)HE與合并少肌癥的關(guān)系，從而為TIPS術(shù)前患者的選擇及術(shù)前干預(yù)提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

篩選從2015年1月至2019年8月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院住院并行TIPS手術(shù)的肝硬化患者，記錄其術(shù)后復(fù)診資料及電話隨訪記錄。入組條件：①年齡≥18歲；②符合肝硬化的診斷標準；③成功行TIPS并建立有效門腔分流道；④術(shù)前1個月內(nèi)行腹部CT檢查并有影像學資料者。排除標準：①術(shù)前合并肝癌或肝外惡性腫瘤；②術(shù)后失訪及死亡患者；③既往精神疾病史。

二、實驗室及影像學檢查

查閱所有納入研究患者的病史，記錄患者臨床資料(包括性別、年齡、身高、體重、肝硬化病因、有無合并腹水和HE、血清血紅蛋白、血小板計數(shù)、總膽紅素、白蛋白、肌酐、國際標準化比值(international normalized ratio,INR)。通過CT掃描電子圖像及使用SliceOmatic V4.3軟件分析測量CT圖像L3層面的骨骼肌總面積(包括腹橫肌、內(nèi)外斜肌、腹直肌、腰大肌、豎脊肌和腰方肌)，肌肉橫截面積按身高(cm2/m2)進行標準化測得L3骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(skeletal musle index,SMI)[7]。

三、終末期肝病模型(model of end stage fiver disease,MELD)評分計算方法

MELD評分=9.57×ln肌酐(mg/dl)+ 3.78 ln×總膽紅素 (mg/dl)+11.2lnINR + 6.43×病因(膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，病毒等其他原因肝硬化為1)。為了避免MELD評分出現(xiàn)負值，當肌酐水平低于1 mg/dl時取值為1[8]。

四、診斷標準

肝硬化的診斷符合2019年中華醫(yī)學會肝病學會定制的《肝硬化診治指南》[9]。本研究中HE的定義為顯性肝性腦病，HE的診斷符合2018年中華醫(yī)學會肝病學會制定的《肝硬化肝性腦病診療指南》[10]。少肌癥的診斷參考L3 SMI，男性≤52.4 cm2/m2，女性≤38.5 cm2/m2診斷為少肌癥。

五、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)(百分數(shù))表示，組間比較采用卡方檢驗。采用二元Logistic回歸分析TIPS術(shù)后發(fā)生HE的危險因素，采用雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、研究對象的一般資料

共篩選患者356例，術(shù)前1個月內(nèi)無CT檢查影像學資料者19例，合并惡性腫瘤者16例，既往精神性疾病病史者2例，術(shù)后失訪者18例，共入組患者301例。其中1年后再次入院復(fù)查者135例，電話隨訪166例。301例患者中，男性227例(75.4%)，肝硬化合并少肌癥患者192例(63.8%)。術(shù)后118例患者出現(xiàn)HE，與未出現(xiàn)HE的患者相比，HE組患者年齡更大，MELD評分更高，合并HE病史者更多，少肌癥的發(fā)生率更高，PLT水平較低。而兩組之間性別比例、手術(shù)原因、Alb、TBil、INR、Hb、Na離子水平差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 肝硬化行TIPS術(shù)后合并HE組和無HE組的臨床資料比較

二、TIPS術(shù)后發(fā)生HE的單因素分析和多因素分析

二元Logistic回歸分析顯示，年齡、MELD評分、HE病史與與肝硬化患者TIPS術(shù)后發(fā)生HE相關(guān)，術(shù)前合并少肌癥是術(shù)后HE發(fā)生的獨立危險因素，見表2。

表2 Logistic回歸分析肝硬化患者TIPS術(shù)后患者發(fā)生HE的危險因素

討 論

本研究結(jié)果顯示，肝硬化行TIPS術(shù)前少肌癥的發(fā)生率為63.8%，二元Logistic回歸分析顯示高齡、高MELD評分、既往HE病史及合并少肌癥為術(shù)后發(fā)生HE的獨立危險因素。

少肌癥是一種伴隨代謝功能紊亂的進展性疾病，通常與各種慢性疾病有關(guān)。因少肌癥與慢性肝臟疾病具有共同的特點(如慢性炎癥、高齡、活動量減少及低蛋白攝入)，越來越多的研究關(guān)注到少肌癥與慢性肝臟疾病的關(guān)系[11,12]。有研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的MELD評分并不能預(yù)測合并少肌癥患者的預(yù)后，而將少肌癥納入MELD評分則可提高對病死率的預(yù)測價值[13]。本研究也發(fā)現(xiàn)合并少肌癥增加TIPS術(shù)后發(fā)生HE的風險，可能有以下幾點原因。

氨中毒是HE的主要發(fā)病機制之一。消化道中的蛋白質(zhì)在腸道經(jīng)細菌分解產(chǎn)生氨，而肝臟作為人體重要的代謝器官，在血氨的清除中有重要作用，肝功能失代償時對血氨的清除能力減弱，同時門體分流致使含有大量氨的門靜脈血不經(jīng)肝臟代謝直接進入體循環(huán)，血氨濃度增加，游離氨透過血腦屏障，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，誘發(fā)肝性腦病[10]。肌肉可存儲谷氨酰胺合成酶，而血氨與谷氨酰鹽在谷氨酰胺合成酶作用下可氨化生成谷氨酰胺，是另一種清除氨的重要途徑，在慢性肝臟疾病患者的血氨平衡的過程中發(fā)揮重要代償作用[6,14]。而少肌癥患者肌肉質(zhì)量下降導致儲備功能受損可能是誘發(fā)HE的一個重要原因。

此外，炎癥反應(yīng)與高氨血癥被認為共同促進HE的發(fā)展。炎癥可導致血腦屏障破壞，從而使氨等有毒物質(zhì)及炎癥細胞因子透過血腦屏障進入腦組織引起HE發(fā)生。占人體體質(zhì)量約40%的骨骼肌，也可作為一種內(nèi)分泌器官，通過其所分泌的多種物質(zhì)，建立與其他臟器的聯(lián)系，如白細胞介素-6、Irisin、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子1α均可對抗炎癥反應(yīng)[15-19]，而合并少肌癥的肝硬化患者因肌肉質(zhì)量的下降和運動量的減少從而導致炎性網(wǎng)絡(luò)激活，進一步加重對肝臟的損傷以及誘導HE的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，少肌癥是肝硬化患者TIPS術(shù)后發(fā)生HE的獨立危險因素，為TIPS術(shù)前對患者的選擇及干預(yù)提供了一定的依據(jù)。目前少肌癥的主要治療方法為增加蛋白質(zhì)的攝入及適當?shù)倪\動，但這兩者在終末期肝硬化患者中的應(yīng)用仍需要進一步謹慎的評估，激素治療和分子靶向治療在肝硬化患者中的應(yīng)用也缺乏相關(guān)臨床研究的證據(jù)。本研究為回顧性研究，部分患者隨訪時間較短，并存在一定的失訪率，因此，需要更多大樣本的前瞻性研究進一步探索和證實。