沈柏儒 宋長山 吳旭輝 周素婷 朱珊

目前,非小細胞肺癌相關(guān)惡性胸腔積液的治療主要是全身綜合治療聯(lián)合胸腔局部治療，目前最常用的方案是腔內(nèi)引流聯(lián)合腔內(nèi)注藥，選擇有效的腔內(nèi)注射藥物能夠提高治療效果,降低并發(fā)癥發(fā)生率[1-2]，但對于一些多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，單純胸腔灌注治療對惡性胸腔積液的治療效果不明顯。超聲引導(dǎo)射頻消融是目前局部姑息治療肺惡性腫瘤的有效方式，且能實時監(jiān)測腫瘤治療過程中的變化，評估治療效果[3-7]。本文擬探討超聲引導(dǎo)射頻消融聯(lián)合胸腔靶向灌注的聯(lián)合治療方案對肺癌相關(guān)惡性胸腔積液病人胸腔積液的治療效果以及對病人生存質(zhì)量的影響。

對象與方法

一、對象

2018年4月～2020年4月因門診CT檢查發(fā)現(xiàn)肺可疑惡性腫瘤于我院住院治療病人101例，按照雙盲隨機數(shù)分組法，分為聯(lián)合治療組(36例)、胸腔灌注治療組(30例)和射頻消融組(35例)。射頻消融組采用超聲引導(dǎo)射頻治療，胸腔灌注治療組采用胸膜腔靶向灌注貝伐珠單抗治療；聯(lián)合治療組采用超聲引導(dǎo)射頻治療聯(lián)合胸膜腔局部靶向灌注。3組病人術(shù)后均行輔助靜脈化療。納入標準：術(shù)前診斷為IV期、不可手術(shù)、合并惡性胸腔積液(經(jīng)病理學(xué)確診發(fā)現(xiàn)癌細胞)的非小細胞肺癌，CT檢查提示胸膜明顯轉(zhuǎn)移病灶，超聲檢查明確胸膜病灶的范圍及深度；年齡<75歲；心肺功能良好，既往無惡性腫瘤病史；PS評分0～1分；依從性良好，能夠配合隨訪。排除標準：年齡≥75歲；PS評分>1分；依從性差。聯(lián)合治療組與胸腔灌注治療組、聯(lián)合治療組與射頻消融組性別、年齡、病變部位、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、BMI指數(shù)的構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組病人一般情況比較

二、方法

1.胸膜腔靶向灌注：于胸膜腔留置兩條引流管。胸腔積液引流量<100 ml/d，予胸膜腔局部灌注貝伐珠單抗注射液200 mg，同時拔除引流管。囑病人灌注后每15分鐘變換1次體位，連續(xù)變換1小時，使藥物均勻分布于胸膜腔。治療周期為3周1次[1,8]。

2.射頻治療：術(shù)前禁食6小時，適當(dāng)使用鎮(zhèn)靜劑，取仰臥位，術(shù)前采用低劑量CT引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺。穿刺成功后使用固定針固定于胸壁皮膚上，然后進行超聲實時監(jiān)測腫瘤血供、大小、回聲情況。射頻消融采用美國RITA1500射頻發(fā)射器，發(fā)射頻率為460 kHz，最大功率為250 W，根據(jù)胸膜病灶大小，將電極從2～5 cm分次從針鞘推出，呈傘狀張開分布于腫瘤內(nèi)進行治療。初始功率為30 W，消融過程中監(jiān)測實際功率，最大為90 W，預(yù)設(shè)靶向溫度為90度予消融治療,治療時間為15～50分鐘，當(dāng)實時超聲提示消融范圍為超過腫瘤邊界1 cm時結(jié)束消融。消融結(jié)束后再次CT掃描，觀察肺部病灶情況。

3.輔助化療：根據(jù)病人病理及基因檢測結(jié)果，使用含鉑雙藥3周化療方案，治療周期為6周期。腺癌主要以卡鉑+培美曲塞方案為主，鱗癌主要以卡鉑+白蛋白結(jié)合紫杉醇方案為主。腫瘤進展后根據(jù)基因檢測結(jié)果及治療指南，選擇敏感靶向治療或放療等綜合治療。

4.觀察指標：收集3組病人治療前及治療后3周CEA、CA125、血管內(nèi)皮生長因子表達、惡性胸腔積液無進展生存時間、VAS疼痛評分、生活質(zhì)量評分數(shù)據(jù)。惡性胸腔積液無進展生存時間通過評估胸液量變化計算。采用CT平掃評估胸腔積液情況，與治療前對比，胸液增多定義為疾病進展；胸液減少或無明顯變化定義為疾病無進展。疼痛評分采用VAS視覺評分系統(tǒng)。疼痛評分于治療前及治療后3周評估。治療前及治療后3周，采用生活質(zhì)量評價量表對病人進行生活質(zhì)量評價，評估治療接受程度，該量表涉及社會功能、軀體功能、角色功能、認知功能，將4項平均后計入各組得分。分數(shù)越高，生活質(zhì)量越好[7]。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié)果

1.三組病人治療療效比較見表2。結(jié)果表明，三組病人治療后腫瘤指標CEA及CA125均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組及胸腔灌注治療組治療后血管內(nèi)皮生長因子表達下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；射頻消融組治療后下降不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 三組病人治療前后CEA、CA125、血管內(nèi)皮生長因子比較

2.三組病人生存情況比較見表3。結(jié)果表明，聯(lián)合治療組無進展生存時間長于胸腔灌注治療組、射頻消融組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組及射頻消融組，治療后VAS疼痛評分及生活質(zhì)量評分改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；胸腔灌注治療組治療后VAS疼痛評分及生活質(zhì)量評分改善不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 三組病人生存情況比較

3.三組病人治療相關(guān)不良反應(yīng)比較：聯(lián)合治療組及胸腔灌注治療組各有1例病人出現(xiàn)輕微惡心不適，給予托烷司瓊對癥處理后惡心癥狀消失，射頻消融組1例病人出現(xiàn)皮膚穿刺點瘙癢不適，給予派瑞松軟膏局部涂抹后癥狀消失。3組病人治療后均未出現(xiàn)3/4級嚴重治療相關(guān)不良反應(yīng)。

討論

局部治療聯(lián)合全身治療依然是肺癌常合并惡性胸腔積液病人的最重要治療方式之一。有研究表明，貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合其他化療藥物胸腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液效果顯著，局部注射治療并未增加病人化療全身不良反應(yīng)。有研究提示，血管內(nèi)皮生長因子高低也是預(yù)測惡性胸腔積液療效的重要指標之一[8-12]。Chen等[13]研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗的療效并不依賴于病人是否接受靜脈注射貝伐珠單抗。本研究發(fā)現(xiàn)，中晚期非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液的病人胸腔灌注貝伐珠單抗或射頻消融胸膜轉(zhuǎn)移病灶，腫瘤指標均有明顯下降，提示局部治療對于合并惡性胸腔積液的肺癌綜合治療具有一定的作用，胸腔灌注能夠顯著下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達，與文獻報道基本相符。但射頻消融對血清血管內(nèi)皮生長因子表達影響較小，提示胸膜轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生與血管內(nèi)皮生長因子表達并無直接聯(lián)系，肋間動脈來源于體循環(huán)，同時與胸廓內(nèi)動脈形成交通支，推測豐富的體循環(huán)供血網(wǎng)是胸膜轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生的重要解剖學(xué)基礎(chǔ)，血行播散途徑可能是其潛在的轉(zhuǎn)移途徑[14-15]。

血管內(nèi)皮生長因子通過MAPK、PI3K/蛋白激酶B(PI3K/Akt)和蛋白激酶C的信號通路，刺激腫瘤血管生成[14,16-17]，從而起到抗腫瘤治療作用。陳婧等[18]研究認為，貝伐單抗通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體-C/血管內(nèi)皮生長因子受體-3信號傳導(dǎo)通路，減少大鼠角膜縫線后早期新生血管及淋巴管形成。王劍超等[15]研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合卡鉑治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液,能夠?qū)ρ苄律凹毎忠u起到抑制作用,促進癌細胞死亡。本研究提示，胸腔灌注治療聯(lián)合胸膜轉(zhuǎn)移瘤的局部射頻消融治療，明顯延長肺癌惡性胸腔積液病人無進展生存時間，提示對局部轉(zhuǎn)移瘤的姑息聯(lián)合全身治療具有相互協(xié)同作用。張晨曦等[19]研究發(fā)現(xiàn)，寡轉(zhuǎn)移的局部治療能改善病人生存質(zhì)量，因此對胸膜局部的明顯病灶的姑息治療也應(yīng)引起胸外科或腫瘤科醫(yī)師的重視。同時本研究發(fā)現(xiàn)，對于明顯的胸膜轉(zhuǎn)移病灶進行射頻消融局部治療，能夠明顯改善病人疼痛評分，同時提高病人的生存質(zhì)量評分。胸膜或胸壁的轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤早期可引起胸壁的劇烈疼痛，局部治療不僅可以協(xié)同增效全身治療，對病人生存質(zhì)量的改善也起到重要的治療作用。同時，超聲實時監(jiān)控消融過程，能減少CT等放射性檢查的射線損傷，同時能實時觀察病灶的消融治療效果，避免或減少周圍臟器的損傷。