伊帕爾古麗·阿皮孜 李喆喆 劉詩(shī)慧 王梅

中圖分類號(hào) R965;R73 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）10-1277-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.10.20

摘 要 目的：了解黃體酮對(duì)常見(jiàn)婦科腫瘤的作用機(jī)制，為促進(jìn)其進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用提供參考。方法：查閱相關(guān)文獻(xiàn)，就黃體酮在婦科腫瘤的啟動(dòng)、發(fā)展與治療等方面的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：黃體酮對(duì)子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和子宮肌瘤等婦科腫瘤具有不同的作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，黃體酮可以通過(guò)多個(gè)基因、多條信號(hào)通路和多個(gè)分子靶點(diǎn)，如CACN2D3基因、Wnt/β-聯(lián)蛋白、長(zhǎng)鏈非編碼RNA核富集轉(zhuǎn)錄體1/微RNA-146b-5p、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/Smads、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B等影響子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和子宮肌瘤等婦科腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮抗腫瘤或促腫瘤作用。然而，黃體酮的不良反應(yīng)和低溶解度限制了其臨床應(yīng)用?？赏ㄟ^(guò)作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)這些腫瘤細(xì)胞特有的靶標(biāo)分子，并通過(guò)黃體酮結(jié)構(gòu)修飾或者探索更多的遞送藥物系統(tǒng)，以達(dá)到增效減毒的目的。

關(guān)鍵詞 黃體酮;子宮內(nèi)膜癌;乳腺癌;子宮肌瘤;作用機(jī)制

黃體酮（Progesterone）又稱助孕素、保孕素、孕酮或黃體素，化學(xué)名為孕甾-4-烯-3，20-二酮，屬內(nèi)源性激素類藥物。內(nèi)源性黃體酮在妊娠期由胎盤合成和分泌，在非妊娠期由卵巢產(chǎn)生。黃體酮的分泌能促使子宮內(nèi)膜由增殖期改為分泌期，為孕卵著床提供有利條件;在受精卵著床、胎盤形成后，其可通過(guò)抑制子宮肌層收縮來(lái)維持妊娠狀態(tài);此外，其還可促進(jìn)女性乳房發(fā)育，為哺乳做準(zhǔn)備[1-2]?？梢?jiàn)，黃體酮在胚胎植入、妊娠維持和乳腺組織發(fā)育中均有著非常重要的作用。在臨床上，黃體酮藥物有著廣泛的應(yīng)用，除主要用于治療先兆流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)、經(jīng)前期緊張綜合征、無(wú)排卵型功血和無(wú)排卵型閉經(jīng)等癥，還可以與雌激素聯(lián)合使用以治療更年期綜合征[3-7];此外，其在骨科疾病、腦損傷、性激素依賴性婦科腫瘤以及心血管疾病等相關(guān)領(lǐng)域也具有潛在價(jià)值[8-11]。

黃體酮作為主要的孕激素，與雌激素具有協(xié)同作用。子宮和乳腺的正常發(fā)育及病變過(guò)程均與這兩種激素高度相關(guān)，而孕激素與雌激素分泌失調(diào)可能導(dǎo)致子宮肌瘤（LM）、子宮內(nèi)膜癌（EC）和乳腺癌的發(fā)生[12-13]。近期發(fā)表的研究結(jié)果表明，黃體酮具有對(duì)抗雌激素致子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)的作用，女性體內(nèi)缺乏黃體酮或者黃體酮作用不足都會(huì)顯著增加其罹患EC的風(fēng)險(xiǎn);另一方面，黃體酮可以通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積等作用而促進(jìn)LM的生長(zhǎng)，還對(duì)乳腺腫瘤細(xì)胞具有促增殖的作用[14]。鑒于此，筆者查閱了2000年10月-2020年11月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，就黃體酮這一臨床常用藥物在婦科腫瘤的啟動(dòng)、發(fā)展與治療等方面的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為促進(jìn)黃體酮在這些婦科腫瘤中的進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 黃體酮對(duì)EC的作用

EC是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，原發(fā)于子宮內(nèi)膜，又稱子宮內(nèi)膜腺癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌或子宮體癌，50～60歲的女性患病率高，且每年全球有約7萬(wàn)多名婦女因該病死亡[15] 。EC按照發(fā)生過(guò)程是否依賴雌激素可以分為雌激素依賴型（Ⅰ型）和非雌激素依賴型（Ⅱ型）。在Ⅰ型EC患者中，常表現(xiàn)為雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）陽(yáng)性[16]。目前，臨床常用于治療Ⅰ型EC的藥物主要為激素類藥物，其通過(guò)選擇性結(jié)合ER和/或PR來(lái)發(fā)揮抗雌激素或選擇性降解ER的作用。其中，研究最為深入的類固醇激素為黃體酮，其常用于需要保留生育能力且處于早期或分化良好的復(fù)發(fā)或晚期EC患者的保守治療[17]。黃體酮抗EC的具體作用機(jī)制包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞的增殖以及抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)等。

1.1 CACNA2D3基因

相關(guān)研究表明，鈣通道調(diào)節(jié)家族成員電壓依賴型鈣離子通道蛋白編碼基因CACNA2D3對(duì)鼻咽癌、食管鱗癌和膠質(zhì)瘤等多種腫瘤細(xì)胞具有抑制作用[18-19]。然而，CACNA2D3基因在 EC 組織和細(xì)胞中呈現(xiàn)出低表達(dá)，Kong等[20]采用LV-CACNA2D3-GFP慢病毒顆粒感染人EC Ishikawa細(xì)胞建立CACNA2D3基因過(guò)表達(dá)裸鼠腫瘤模型，每7天測(cè)量1次腫瘤體積，并于30天后取腫瘤組織進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。結(jié)果顯示，模型組裸鼠腫瘤組織顯著小于空白對(duì)照組（P<0.01）;經(jīng)黃體酮處理的移植瘤裸鼠體內(nèi)的電壓依賴型鈣離子通道亞基α2δ（CACNA2D3）蛋白表達(dá)水平顯著高于未經(jīng)黃體酮處理的空白對(duì)照組（P<0.01），且黃體酮組的Ishikawa細(xì)胞凋亡率顯著高于對(duì)照組（P<0.01）。

1.2 Wnt/β-聯(lián)蛋白信號(hào)通路

Wnt/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路具有調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、遷移分化等多種功能，阻滯Wnt/β-catenin信號(hào)通路可以作為腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)[21]。有研究表明，β-catenin表達(dá)明顯上調(diào)能夠反映腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為和臨床特征，可作為EC患者預(yù)后評(píng)價(jià)的輔助指標(biāo)[22]。Huang等[23]的研究結(jié)果表明，與人正常子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞hESC相比，人EC Ishikawa細(xì)胞系Wnt/β-catenin通路中的LncRNA NEAT1、LEF1、c-Myc、MMP9等一些與其相關(guān)的關(guān)鍵基因的表達(dá)水平均顯著上調(diào)（P<0.01），而微RNA-146b-5p（miRNA-146b-5p）的表達(dá)水平顯著下調(diào)（P<0.01）;用20 μmol/L黃體酮處理并培養(yǎng)Ishikawa細(xì)胞72 h后，細(xì)胞中LncRNA NEAT1、LEF1、c-Myc、MMP9基因的表達(dá)均顯著降低（P<0.05），而miRNA-146b-5p的表達(dá)則顯著增強(qiáng)（P<0.05）。通過(guò)細(xì)胞集落形成實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，黃體酮可明顯抑制Ishikawa細(xì)胞的增殖。流式細(xì)胞術(shù)分析Ishikawa細(xì)胞的增殖周期，結(jié)果表明，加入黃體酮后，被阻滯在G0/G1期的細(xì)胞百分比顯著高于空白對(duì)照組（P<0.01）;同樣地，長(zhǎng)鏈非編碼RNA核富集轉(zhuǎn)錄體1（LncRNA）NEAT1低表達(dá)或miRNA-146b-5p高表達(dá)均會(huì)使G0/G1期的Ishikawa細(xì)胞百分比高于空白對(duì)照組（P<0.01）。這表明，黃體酮可能通過(guò)調(diào)控LncRNA NEAT1/miRNA-146b-5p介導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號(hào)通路來(lái)抑制EC的進(jìn)一步惡化。

1.3 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/Smads通路

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）是一種多功能的細(xì)胞因子，能夠調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖與遷移[24]。TGF-β在癌變的早期階段具有抑制腫瘤細(xì)胞活力的作用;而在癌變的后期階段，其起著腫瘤啟動(dòng)子的作用[25]。為了確定黃體酮是否能調(diào)節(jié)EC細(xì)胞系TGF-β及其受體的表達(dá)，有學(xué)者將HEC-1B、Ishikawa和RL-95等EC細(xì)胞系用黃體酮處理24、72、120 h后發(fā)現(xiàn)，作用72 h后，除HEC-1B細(xì)胞中的TGF-β2和Ishikawa細(xì)胞中的TGF-β3外，其他TGF-β亞型的表達(dá)均顯著降低（P<0.05）;在RL-95細(xì)胞中，3種TGF-β亞型的表達(dá)均顯著降低（P<0.05）。此外，黃體酮還可通過(guò)抑制TGF-β/Smads信號(hào)通路抑制TGF-β下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制EC的發(fā)展[26]。

1.4 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路

程序性細(xì)胞死亡因子4（PDCD4）已被確定為一種腫瘤抑制因子，其可抑制腫瘤轉(zhuǎn)化、腫瘤進(jìn)展和相關(guān)蛋白質(zhì)的翻譯[27]。Wang等[28]在探討雌激素和黃體酮對(duì)Ishikawa和HEC-1-A這兩種EC細(xì)胞系中PDCD4蛋白表達(dá)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，用10 ?mol/L黃體酮處理6 h后，Ishikawa細(xì)胞的PDCD4蛋白表達(dá)水平顯著低于處理前（P<0.01），HEC-1-A細(xì)胞則是在作用12 h后出現(xiàn)顯著下調(diào)（P<0.05）;進(jìn)一步用磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）抑制劑和蛋白激酶 B（Akt）抑制劑預(yù)處理這兩種細(xì)胞2 h，再用黃體酮處理4 h后，兩種細(xì)胞系中的PDCD4蛋白表達(dá)均較未經(jīng)預(yù)處理的黃體酮對(duì)照組顯著上調(diào)（P<0.05或P<0.01）。這表明，黃體酮可能通過(guò)PI3K/Akt通路下調(diào)PDCD4蛋白表達(dá)，這可能是黃體酮治療EC療效受限的原因之一。

2 黃體酮對(duì)乳腺癌的作用

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，乳腺癌的發(fā)病率在世界大部分地區(qū)呈逐年上升的趨勢(shì)[29]。激素治療是乳腺癌一線治療的重要組成部分，乳腺癌患者對(duì)激素治療的反應(yīng)主要受PR狀態(tài)的影響[30]。有研究表明，對(duì)于乳腺癌早期患者，黃體酮雖然能使腫瘤體積縮小，但持續(xù)給予黃體酮，則可能會(huì)促進(jìn)乳腺腫瘤的異質(zhì)性，從而導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)[31]。

乳腺干細(xì)胞（MASCs）是一種在乳腺內(nèi)處于靜止?fàn)顟B(tài)且具有自我更新能力的細(xì)胞群，其位于乳腺組織基底上皮細(xì)胞的特殊位置上，可在青春期和妊娠期時(shí)被激活。有研究指出，乳腺癌的預(yù)防一部分是通過(guò)抑制MASCs的功能來(lái)實(shí)現(xiàn)的，揭示了MASCs可能是導(dǎo)致乳腺細(xì)胞癌變的靶點(diǎn)[32-33]。有學(xué)者分別采用0.1%乙醇（對(duì)照組）和100 μmol/mL黃體酮（實(shí)驗(yàn)組）處理PR陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞株MCF-7和T-47D發(fā)現(xiàn)，作用48 h后，實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞的增殖率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）;通過(guò)劃痕愈合實(shí)驗(yàn)觀察到，MCF-7和T-47D細(xì)胞實(shí)驗(yàn)組的細(xì)胞遷移率分別為（65.8±1.2）%和（31.0±0.7）%，均顯著高于對(duì)照組的（24.6±1.7）%和（14.9±1.1）%（P<0.05）[34]?？梢?jiàn)，黃體酮能夠促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移。

3 黃體酮對(duì)LM的作用

LM是起源于子宮肌層的良性平滑肌腫瘤，在育齡期婦女中最常見(jiàn)，也稱為平滑肌瘤或肌瘤[35]。LM常與女性經(jīng)期大出血、腹部不適、可育性與生活質(zhì)量的降低有關(guān)。在肌瘤組織內(nèi)PR和ER的表達(dá)量均比周圍正常肌組織高[36]。黃體酮一般被認(rèn)為是LM生長(zhǎng)的主要促進(jìn)劑，可通過(guò)與受體結(jié)合來(lái)誘導(dǎo)PR的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)LM生長(zhǎng)的作用[37-39]。此外，其還可以誘導(dǎo)PR上調(diào)凋亡蛋白胱天蛋白酶3（Caspase-3）、下調(diào)Bcl-2基因的表達(dá)，從而抑制原代培養(yǎng)的LM細(xì)胞凋亡，促進(jìn)LM細(xì)胞增殖[40]。

在LM組織中，分泌型卷曲蛋白4（SFRP4）呈現(xiàn)出過(guò)表達(dá)的特征，SFRP4可以促進(jìn)子宮平滑肌細(xì)胞的增殖，SFRP4基因敲除可抑制原代培養(yǎng)的子宮肌層和平滑肌瘤細(xì)胞的增殖和凋亡[41]。另外，Ishikawa等[42]手術(shù)切除同一患者的LM組織和正常子宮肌層組織，移植到成年雌性非肥胖糖尿病模型小鼠的對(duì)側(cè)腎臟上，建立LM異種移植模型，按照無(wú)激素（對(duì)照組）、雌二醇（E，治療組）、黃體酮（P，治療組）、E+P（治療組）處理8周后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，E+P組異種平滑肌移植瘤體積較E+P組與對(duì)照組顯著增大（P<0.05）;各藥物組處理2周后停用黃體酮或者雌二醇，子宮肌瘤異種移植瘤的體積較對(duì)照組和E+P治療組顯著減小（P<0.05）。但是，單獨(dú)使用雌二醇或者黃體酮對(duì)LM細(xì)胞的生長(zhǎng)沒(méi)有明顯影響（P>0.05）。其可能原因是，雌二醇雖然本身不能促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，但其可以促進(jìn)黃體酮的表達(dá)并增強(qiáng)黃體酮對(duì)異種肌瘤移植瘤的促進(jìn)作用。

4 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)總結(jié)若干國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，黃體酮可以通過(guò)多條信號(hào)通路和多個(gè)分子靶點(diǎn)，如CACNA2D3基因、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、LncRNA NEAT1/miR-146b-5p、PDCD4、TGF-β/Smads等，影響EC、乳腺癌和LM等婦科腫瘤的細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮抗腫瘤或促腫瘤作用。

對(duì)于EC而言，正常子宮內(nèi)膜是一種富含不同間質(zhì)細(xì)胞和孕激素受體的黏膜，黃體酮可通過(guò)影響上皮細(xì)胞的增殖和分化來(lái)拮抗雌激素驅(qū)動(dòng)的子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，從而對(duì)子宮內(nèi)膜起保護(hù)作用，如果黃體酮分泌不足則會(huì)顯著增加EC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而在乳腺癌和LM中，黃體酮的主要靶細(xì)胞是乳腺上皮細(xì)胞和平滑肌瘤細(xì)胞，這些細(xì)胞缺乏高表達(dá)孕激素受體的間質(zhì)成分，因此在乳腺癌和子宮肌瘤中，黃體酮是促增殖和致癌的。

黃體酮作為天然孕激素，PR活性以及相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是其發(fā)揮作用的關(guān)鍵因素。目前，對(duì)黃體酮的研究從分子水平發(fā)展到基因水平，讓臨床對(duì)黃體酮/PR與腫瘤相關(guān)的分子靶點(diǎn)和信號(hào)途徑有了越來(lái)越準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)。另外，根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，黃體酮屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)Ⅱ類藥物，溶解度低、滲透性高，溶出程度是其生物利用度高低的關(guān)鍵[43]。而且，黃體酮口服制劑不良反應(yīng)涉及全身多個(gè)系統(tǒng)，長(zhǎng)期應(yīng)用可引起子宮內(nèi)膜萎縮、月經(jīng)量減少、肝功能異常，長(zhǎng)期陰道給藥易誘發(fā)陰道真菌感染，注射給藥則易引起給藥部位疼痛、硬結(jié)、皮下脂肪壞死等不良反應(yīng)，且對(duì)生殖系統(tǒng)也有一定的不良影響[44]。因此，通過(guò)研究黃體酮應(yīng)用于各種腫瘤細(xì)胞的分子生物學(xué)特征，可助于發(fā)現(xiàn)更多疾病特有的靶標(biāo)分子，還可利用這些靶點(diǎn)通過(guò)黃體酮結(jié)構(gòu)修飾或者設(shè)計(jì)更多的藥物遞送系統(tǒng)，以達(dá)到增效減毒的目的，進(jìn)而為開(kāi)發(fā)更安全有效的治療方法和新劑型提供重要的研究方向。

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（收稿日期：2020-12-05 修回日期：2021-05-11）

（編輯：孫 冰）