王雪 楊悅

中圖分類號 R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）10-1165-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.10.03

摘 要 目的：為促進(jìn)真實(shí)世界證據(jù)在兒科醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)中的應(yīng)用提供參考。方法：介紹真實(shí)世界證據(jù)在歐美國家兒科領(lǐng)域應(yīng)用的進(jìn)展情況，分析真實(shí)世界證據(jù)在兒科醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)中的應(yīng)用障礙，并提出一系列可行性建議。結(jié)果與結(jié)論：真實(shí)世界證據(jù)已被廣泛應(yīng)用于兒科醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)中，包括評估和驗(yàn)證生物標(biāo)志物及預(yù)后指標(biāo)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與優(yōu)化、支持?jǐn)U大適應(yīng)證、上市后安全性監(jiān)測/藥物警戒等環(huán)節(jié)。但仍面臨許多障礙，諸如真實(shí)世界證據(jù)來源與訪問受限、真實(shí)世界數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化分析方法欠缺、兒科關(guān)鍵變量丟失、獲得兒科患者知情同意困難等。建議今后應(yīng)加強(qiáng)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，擴(kuò)大通用數(shù)據(jù)模型應(yīng)用，開發(fā)收集兒科患者縱向數(shù)據(jù)的方法，提高研究設(shè)計(jì)的合理性等，以促進(jìn)真實(shí)世界證據(jù)在兒科領(lǐng)域的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 真實(shí)世界證據(jù);兒科;醫(yī)藥產(chǎn)品;研發(fā);挑戰(zhàn)

Research on Challenges and Policies of Real-world Evidence Applied in Pediatric Medical Product R&D

WANG Xue1，YANG Yue1，2（1. School of Business Administration，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016， China; 2. School of Pharmaceutical Sciences， Tsinghua University， Beijing 100084， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for promoting the application of real-world evidence in pediatric medical product R&D. METHODS： The progress of real-world evidence in pediatrics in the United States and Europe was introduced. The obstacles of real-world evidence in pediatric drug R&D were analyzed， and a series of feasibility suggestions were put forward. RESULTS & CONCLUSIONS： Real world evidence had been widely used in pediatric medical product R&D， including evaluation and validation of biomarkers and prognostic indicators， clinical trial design and optimization， support for extended indications， post-marketing safety monitoring/pharmacovigilance， etc. There were still many obstacles， such as data fragmentation and access restrictions， lack of standardized analysis methods for real-world evidence， lack of key pediatric variables， and difficulties in obtaining informed consent from pediatric patients. In order to promote the application of real-world evidence in pediatrics， it is suggested to strengthen the construction of data infrastructure， expand the application of general data model， develop methods for collecting longitudinal data of pediatric patients， and carry out reasonable research design.

KEYWORDS? ?Real-world evidence; Pediatric; Medical product; R&D; Challenges

世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)為“兒童不應(yīng)僅僅是縮小版的成人（Children are not simply little adults）”，這一理念如今受到行業(yè)內(nèi)學(xué)者的普遍認(rèn)同[1]。但兒科臨床試驗(yàn)的開展難度較大：首先，兒科臨床研究納入患者數(shù)量少，結(jié)果穩(wěn)健性較差;其次，兒童的生理、成長發(fā)育和行為以及代謝和激素水平與成人不同，部分研究者對兒童疾病自然史的理解不足;再次，兒科臨床試驗(yàn)普遍缺乏合適的生物標(biāo)志物、結(jié)局指標(biāo)和終點(diǎn)，在對照組設(shè)定以及倫理、隱私和安全等方面的考慮均與成人不同，使兒科臨床試驗(yàn)的開展充滿挑戰(zhàn)。成人臨床研究中的結(jié)果可能不適用于兒科人群，最終導(dǎo)致兒科醫(yī)藥產(chǎn)品使用證據(jù)缺失，增加了兒科人群的醫(yī)藥產(chǎn)品暴露風(fēng)險[2]。在當(dāng)前數(shù)據(jù)爆炸的時代，從常規(guī)醫(yī)療實(shí)踐中獲得真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real-world data，RWD）并進(jìn)行分析，并將RWD轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界證據(jù)（Real-world evidence，RWE），可以有效補(bǔ)充兒科臨床試驗(yàn)證據(jù)的缺失，將研究結(jié)果外推到更大、更具包容性的患者人群，反映醫(yī)藥產(chǎn)品的實(shí)際使用情況，從而最大程度地降低不必要的兒童藥物暴露風(fēng)險[3]?；诖?，本文擬分析歐美國家RWE在兒科醫(yī)藥產(chǎn)品研究中的應(yīng)用進(jìn)展情況，總結(jié)RWE應(yīng)用于兒科醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)中的困難和障礙，并提出相應(yīng)建議，以期為促進(jìn)RWE在兒科醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)中的應(yīng)用提供參考。

1 定義

1.1 兒科人群界定

目前，關(guān)于兒科人群尚無明確的定義和年齡劃分。依據(jù)WHO的定義，兒童泛指18歲以下人群[4]。在我國，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2020年12月發(fā)布的《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》中提出，基于生理特點(diǎn)、藥動學(xué)和藥效學(xué)的不同，可參照人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）《兒科臨床研究指南》（E11）第1版（R1）的建議，將兒科人群劃分為：早產(chǎn)新生兒、足月新生兒（0～27天）、嬰幼兒（28天～23個月）、兒童（2～11周歲）、青少年（12至16～18周歲，取決于不同地區(qū)）[5]。如果兒科試驗(yàn)中用到的主要療效評估工具和評估標(biāo)準(zhǔn)在不同年齡段有所差異，則可以根據(jù)評估工具和評估標(biāo)準(zhǔn)的年齡界限劃分受試者的年齡段，為不同年齡的兒科患者建立不同的終點(diǎn)。在長期研究中，兒科患者可能會從一種年齡類別轉(zhuǎn)移到另一種年齡類別，研究者可在研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析之前前瞻性地考慮不同年齡類別中患者人數(shù)的變化，合理調(diào)整策略[6-7]。

1.2 RWD和RWE的定義

美國FDA在2018年發(fā)布的《真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃框架》中提出，RWD是指從各種常規(guī)來源收集的與患者健康狀況或醫(yī)療保健相關(guān)的數(shù)據(jù)，包括電子健康記錄（EHRs）、醫(yī)保報(bào)銷和結(jié)算數(shù)據(jù)、產(chǎn)品和疾病登記數(shù)據(jù)、患者生成數(shù)據(jù)（例如家庭使用醫(yī)療器械）以及從其他來源獲取的數(shù)據(jù)（例如通過移動設(shè)備獲取的數(shù)據(jù)）。RWE是分析RWD后得出的用于支持醫(yī)藥產(chǎn)品用途和潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據(jù)[8]。歐盟創(chuàng)新藥物計(jì)劃（Innovative Medicines Initiative，IMI）于2013年啟動GetReal項(xiàng)目，探索如何在制藥研發(fā)和醫(yī)療衛(wèi)生決策過程中應(yīng)用RWE，并對RWD和RWE作出了明確定義，即RWD是指在常規(guī)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）的背景之外收集的有關(guān)醫(yī)療干預(yù)措施的效應(yīng)（Effect，例如獲益、風(fēng)險或資源使用數(shù)據(jù)）;而RWE是對RWD進(jìn)行分析或綜合而產(chǎn)生的證據(jù)[9-10]。

2 RWD在兒科領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 美國

美國對兒童臨床研究領(lǐng)域的關(guān)注已有40余年歷史，并從立法高度要求并鼓勵兒科醫(yī)藥產(chǎn)品的研究。美國兒科醫(yī)藥產(chǎn)品相關(guān)的主要法規(guī)和指南見表1。

2016年，美國國會頒布《21世紀(jì)治愈法案》，對《聯(lián)邦食品藥品化妝品法案》（FD&CA）進(jìn)行了修訂，增加了505F節(jié)“RWE”，明確提出RWE可以支持按照第505（c）條已批準(zhǔn)藥品的新適應(yīng)證進(jìn)行審批[19]，或者用于支持或滿足上市后研究要求[第505（c）條，即藥品和生物制品的兒科用途研究][20]。FDA分別在2017年和2019年發(fā)布的《真實(shí)世界證據(jù)用于支持醫(yī)療器械決策的指南》[21]和《向FDA提交藥品和生物制品申請文件中應(yīng)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)指南草案》[22]中指出，RWE可以作為醫(yī)藥產(chǎn)品有效性和安全性的證據(jù)，支持醫(yī)療器械、藥品、生物制品的標(biāo)簽更改以及上市后監(jiān)測。以上立法和指南為美國兒科領(lǐng)域RWE的應(yīng)用提供了法律基礎(chǔ)。

2.2 歐盟及ICH

1998年，歐盟便參與了ICH中兒科藥物臨床指南的探討;2000年，ICH正式發(fā)布ICH E11[23]。2001年，歐盟將ICH E11作為其兒科臨床研究指南[24]。2006年12月，歐洲議會和歐盟委員會又發(fā)布法規(guī)Reg.（EC）No.1901/2006，其目標(biāo)之一是保證兒科藥品的高質(zhì)量研究[25];2007年1月，該法規(guī)在歐盟生效，通過促進(jìn)兒科藥物研發(fā)改善兒童健康。該法規(guī)改變了歐洲兒科藥物的法律環(huán)境，并直接促使歐洲成立了兒科委員會（PDCO）[26]。

歐洲藥品管理局（EMA）于2011年3月啟動歐洲兒科研究網(wǎng)絡(luò)（Enpr-EMA）[27]。該網(wǎng)絡(luò)作為一種數(shù)據(jù)共享平臺，通過建立兒科研究網(wǎng)絡(luò)[如歐洲兒童愛滋病和傳染病治療網(wǎng)絡(luò)（PENTA-ID）、歐洲囊性纖維化學(xué)會-臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)（ECFS-CTN）]，促進(jìn)了各利益相關(guān)方的合作[28]。該數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)為RWE的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。2013年，IMI啟動GetReal項(xiàng)目，為將RWD整合到藥物研發(fā)和決策中提供了一系列的新工具和資源[29]。2015年，EMA跨委員會登記工作組發(fā)布患者登記計(jì)劃，患者登記數(shù)據(jù)可以支持兒科用藥上市后有效性研究（PAES）[30]。2018年10月EMA發(fā)布的《良好藥物警戒規(guī)范（GVP）指南·特定產(chǎn)品或人群的考慮因素Ⅳ（兒科人群）》提出，對于兒科人群中使用率較低的醫(yī)藥產(chǎn)品，可能需要一種不同的、更有效的信號檢測方法，例如使用來自患者電子健康記錄疾病數(shù)據(jù)庫和主動監(jiān)測系統(tǒng)的RWD[31]。

ICH于2017年8月發(fā)布的《ICH E11補(bǔ)充文件——用于兒科人群的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的臨床研究》中提出，可通過了解真實(shí)世界兒科用藥行為和相關(guān)風(fēng)險減輕策略來支持兒科用藥的安全劑量開發(fā)[32]。而ICH的《良好臨床管理規(guī)范（GCP）》（ICH E6）第3版（R3）專家工作小組也正在對第2版（R2）進(jìn)行修訂，以促進(jìn)臨床試驗(yàn)中的技術(shù)創(chuàng)新應(yīng)用，引入更多樣化的試驗(yàn)類型和數(shù)據(jù)源以支持監(jiān)管決策[33]。

3 兒科真實(shí)世界研究的基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)

3.1 數(shù)據(jù)庫建設(shè)

常見的RWD來源包括患者登記系統(tǒng)、醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫、藥房和醫(yī)保報(bào)銷數(shù)據(jù)庫、社交媒體數(shù)據(jù)（如PatientLikeMe）、以患者為驅(qū)動力的研究網(wǎng)絡(luò)等[34]。美國國立衛(wèi)生研究院資助的兒科試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃（Pediatric Trials Network，PTN）現(xiàn)已收錄了100多個臨床機(jī)構(gòu)的兒科患者數(shù)據(jù)，旨在提高兒科用藥的安全性和有效性以及促進(jìn)醫(yī)療器械的開發(fā)，僅2018-2019年就進(jìn)行了15項(xiàng)兒科安全性或有效性研究，其中的PTN電子健康記錄（EHR）數(shù)據(jù)庫也有望應(yīng)用于RWD分析[35]。歐盟建立的Enpr- EMA網(wǎng)絡(luò)也成為兒科RWD的重要共享平臺之一。這些平臺網(wǎng)絡(luò)均為RWE在兒科研究中的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

3.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)

因應(yīng)用目的和設(shè)計(jì)不同，各數(shù)據(jù)庫的邏輯思維和收集格式均有所差異。數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化即是將不同數(shù)據(jù)庫中的不同數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為通用格式并進(jìn)行后續(xù)處理的關(guān)鍵步驟[36]。為實(shí)現(xiàn)跨多個數(shù)據(jù)源RWD的數(shù)據(jù)分析和轉(zhuǎn)換，建立大型的數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的且需要投入大量成本的工作。美國兒科學(xué)習(xí)健康系統(tǒng)（PEDSNet）和歐洲醫(yī)療數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)（EHDN）現(xiàn)階段均采用美國哥倫比亞大學(xué)觀察健康數(shù)據(jù)科學(xué)與信息學(xué)（OHDSI）協(xié)調(diào)中心建立的觀察性醫(yī)療結(jié)局研究合作伙伴通用數(shù)據(jù)模型（OMOP CDM）標(biāo)準(zhǔn)，將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為CDM格式，以便使用標(biāo)準(zhǔn)化的分析工具生成證據(jù)。此外，PEDSNet還建立了針對于兒科研究的通用數(shù)據(jù)模型，專門納入兒科研究人員所需的數(shù)據(jù)元素[37]。

4 RWE在兒科醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)中的應(yīng)用

RWD來自多類型的真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)，包括但不限于臨床試驗(yàn)。患者登記系統(tǒng)中的疾病自然史信息、對生物標(biāo)志物及預(yù)后指標(biāo)的評估和驗(yàn)證所產(chǎn)生的信息、以及單臂試驗(yàn)中的歷史對照組均可作為RWD可靠的數(shù)據(jù)來源;實(shí)用性臨床試驗(yàn)（PCT）可充分發(fā)揮RCT和真實(shí)世界研究的雙重優(yōu)勢，可通過優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以提高試驗(yàn)患者招募率;觀察性研究設(shè)計(jì)產(chǎn)生的兒科RWD則可支持已上市醫(yī)藥產(chǎn)品擴(kuò)大適應(yīng)證以及上市后安全性監(jiān)測。

4.1 用于評估和驗(yàn)證生物標(biāo)志物及患者預(yù)后指標(biāo)

針對某些兒科罕見病，利用RWD（例如疾病自然史信息），可以幫助選擇試驗(yàn)終點(diǎn)以及患者預(yù)后指標(biāo)或驗(yàn)證藥效生物標(biāo)志物[38]。生物標(biāo)志物可以描述風(fēng)險、暴露、治療的中間效果和作用機(jī)制，是罕見病研究的重要組成部分，可以作為健康結(jié)局的重要替代終點(diǎn)[39]。

美國醫(yī)學(xué)研究所（IOM）的《慢性疾病中生物標(biāo)志物和替代終點(diǎn)的評估》報(bào)告強(qiáng)調(diào)了疾病患病率和嚴(yán)重程度在評估生物標(biāo)志物中的重要性[40]。患者登記系統(tǒng)的數(shù)據(jù)可用于評估有關(guān)生物標(biāo)志物與疾病狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)性，可反映出干預(yù)措施對生物標(biāo)志物和臨床結(jié)局的影響。另外，患者登記系統(tǒng)收集的數(shù)據(jù)涉及生物樣本或樣本數(shù)據(jù)的鏈接時，后者產(chǎn)生的信息也可用于識別生物標(biāo)志物、組織學(xué)標(biāo)志物或其他標(biāo)志物以作為某些疾病（尤其是長期慢性疾?。┑奶娲K點(diǎn)。

瑞士兒科肺動脈高壓協(xié)會（PePH）建立的全球性兒科肺動脈高壓的追蹤結(jié)局與臨床實(shí)踐登記系統(tǒng)（Tra-? ?cking outcomes and practice in pediatric pulmonary hypertension，TOPP）是一個觀察性、前瞻性的數(shù)據(jù)登記系統(tǒng)，涵蓋了真實(shí)世界的大量樣本，旨在提供兒科肺動脈高壓的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床特征和預(yù)后數(shù)據(jù)信息[41]。2008年1月-2010年2月，該系統(tǒng)登記了456名兒科患者的疾病特征和患者特征，發(fā)現(xiàn)肺動脈壓和肺血管阻力指數(shù)顯著升高是肺動脈高壓患者的主要血流動力學(xué)特征，但右心充盈壓和心臟指數(shù)變化不大，這與成年患者右心充盈壓頻繁升高、心臟指數(shù)降低的血流動力學(xué)特征不符。這表明兒科肺動脈高壓患者可能存在心功能正常的情況，該特征降低了將成人肺動脈高壓特征直接外推到兒科人群的可能性，進(jìn)而使得臨床改變對肺動脈高壓患兒的治療策略[42]。可見，對于某些兒科疾病類型，確定適當(dāng)?shù)恼鎸?shí)世界研究終點(diǎn)并制定符合研究目的的驗(yàn)證框架非常重要。

4.2 用于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)化

臨床試驗(yàn)可通過靈活地設(shè)計(jì)來滿足研究需求，如PCT、單臂試驗(yàn)、觀察性研究設(shè)計(jì)等。其中，PCT作為真實(shí)世界研究中的重要研究類型，可通過盡量納入所有可能在臨床實(shí)踐中接受治療的患者，提高患者招募率，具有更強(qiáng)的外部有效性。PCT與RCT的主要區(qū)別在于PCT不使用安慰劑，通常選擇常規(guī)治療或目前公認(rèn)最佳的臨床治療方法，這大大增加了兒科患者的參與度，減少了受試者倫理方面的擔(dān)憂[43]。

兒科臨床試驗(yàn)中患者招募是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。在兒科腫瘤學(xué)或罕見病研究中沒有安慰劑或其他隨機(jī)對照的情況下，兒科真實(shí)世界研究可以利用前瞻性的登記數(shù)據(jù)或觀察性臨床數(shù)據(jù)集描述疾病自然史信息，為干預(yù)性單臂試驗(yàn)提供歷史對照。例如，2017年，基于部分體外生命支持組織（ELSO）登記系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)所產(chǎn)生的RWE，美國FDA批準(zhǔn)了德國Berlin Heart 公司的兒科心室輔助器械EXCOR?，為兒科患者的心臟移植提供機(jī)械循環(huán)支持[44]。該研究將已有的真實(shí)世界登記數(shù)據(jù)作為歷史對照組，通過對接受EXCOR?治療的兒科患者存活率與歷史對照組的兒科患者存活率進(jìn)行比較，證明了EXCOR?的有效性[44]。

4.3 用于支持?jǐn)U大現(xiàn)有藥物的適應(yīng)證范圍

截至2020年4月，美國FDA批準(zhǔn)了854項(xiàng)新的兒科藥物標(biāo)簽變更申請，其中792項(xiàng)基于新的兒科研究[45]。但仍有更多藥品在缺少有效性或安全性信息的情況下，以標(biāo)簽外用途應(yīng)用于兒科人群，因此必須為這些標(biāo)簽外用藥行為提供安全性和有效性的證據(jù)。除傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)之外，ICH E11（R1）中提到可利用外推法及建模模擬來支持兒科藥物研發(fā)。外推法是指當(dāng)兒科和成人群體的疾病病程和藥物作用特征足夠相似時，可允許將成人有效性數(shù)據(jù)外推到兒科患者;滿足這一前提后，還需要提交藥動學(xué)數(shù)據(jù)和兒科用藥安全性信息，以支持外推[46]。但由于兒科臨床試驗(yàn)中暴露于藥物的兒童數(shù)量非常少，加之嚴(yán)格的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，通過外推法和建模模擬獲得的兒科給藥方案能否在常規(guī)醫(yī)療實(shí)踐中達(dá)到預(yù)期的風(fēng)險-獲益平衡仍存在一定的不確定性[47]。RWD中包括了常規(guī)醫(yī)療實(shí)踐中暴露于某一產(chǎn)品的兒科患者信息，最大程度上避免了樣本選擇偏倚，因此可以更準(zhǔn)確地外推到目標(biāo)人群，體現(xiàn)出臨床環(huán)境中分析數(shù)據(jù)所具有的潛在優(yōu)勢[48]。2016年，美國心臟協(xié)會利用PTN的電子健康數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了心臟手術(shù)后兒科人群應(yīng)用芬太尼的藥動學(xué)分析，在23個月內(nèi)收集了130名心臟術(shù)后患兒的1 321個殘留血漿樣本，進(jìn)一步證實(shí)了芬太尼與患兒體質(zhì)量之間的非線性關(guān)系。截至2018年12月20日，該數(shù)據(jù)庫收集了913名兒童的7 086個血漿樣本，檢測了16種常用鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)痛藥的血藥濃度，為后續(xù)相關(guān)治療方案的安全性研究提供了數(shù)據(jù)支持[49]。

4.4 用于上市后安全性監(jiān)測/藥物警戒

以目前的技術(shù)手段和臨床實(shí)際情況，科學(xué)評估兒科群體使用醫(yī)藥產(chǎn)品后的安全性尚存在重大挑戰(zhàn)。從胎兒在母體子宮內(nèi)暴露于藥物開始，研究者就需要進(jìn)行長期隨訪以觀察醫(yī)藥產(chǎn)品對兒童生長發(fā)育各個階段的影響。顯然，傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)方法在長期收集兒科患者安全性數(shù)據(jù)時可能存在不符合倫理的情況或者花費(fèi)的成本過高，RWE可以通過多種方式填補(bǔ)傳統(tǒng)臨床研究與常規(guī)醫(yī)療實(shí)踐之間的證據(jù)空白[50]。首先，RWE可以使人們更加深入地了解子宮內(nèi)暴露藥物對兒童的長期影響。例如，為評估常用癲癇藥對6歲以下兒童認(rèn)知結(jié)局的影響，有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)觀察性多中心研究，納入美國25個癲癇中心接受抗癲癇藥物單一療法（卡馬西平、拉莫三嗪、苯妥英鈉或丙戊酸鹽）的305名母親和311名兒童，評估結(jié)果表明，子宮中丙戊酸鹽的暴露與兒童6歲時智商下降有關(guān)，而卡馬西平、拉莫三嗪或苯妥英暴露與否則與智商下降無關(guān)[51]。另外，長期隨訪獲得的RWD可以有效地評估慢性疾病兒科患者的長期安全性。例如，瑞典癌癥登記系統(tǒng)能夠追蹤50年來在兒童期接受過炎癥性腸病治療的患者的癌癥結(jié)局，發(fā)現(xiàn)在兒童期患有炎癥性腸病會增加其成年時期患胃腸道癌癥和淋巴癌的風(fēng)險[52]。

5 RWE應(yīng)用于兒科醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)過程中的障礙

近年來，我國藥監(jiān)部門出臺了多項(xiàng)兒科用藥相關(guān)的政策文件和指導(dǎo)原則，如《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》《臨床急需兒童用藥申請優(yōu)先審評審批品種評定的基本原則》《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等，鼓勵和指導(dǎo)制藥企業(yè)研發(fā)兒科醫(yī)藥產(chǎn)品。隨著RCT以外的其他數(shù)據(jù)源的增加，利用RWE提高結(jié)局評價的有效性和準(zhǔn)確性已經(jīng)成為全世界共同關(guān)注的話題。2020年8月，國家藥品監(jiān)督管理局藥審中心發(fā)布了《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，旨在結(jié)合我國兒科醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)及藥品注冊中的實(shí)際需要，幫助企業(yè)或研發(fā)機(jī)構(gòu)更好地理解RWE在兒科醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)中的應(yīng)用。但在RWE應(yīng)用于兒科醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)的實(shí)際過程中仍存在諸多障礙。

5.1 RWD來源與訪問受限

盡管目前RWD在美國和歐洲的應(yīng)用最為普遍，許多國家都擁有各自的數(shù)據(jù)庫，但不同地區(qū)收集RWD的方式和標(biāo)準(zhǔn)存在很大差異，因此存在數(shù)據(jù)碎片化、數(shù)據(jù)在跨系統(tǒng)分析時易丟失等問題，嚴(yán)重影響了RWD的數(shù)據(jù)質(zhì)量[53]。由于兒童在出生前就可能受到母體內(nèi)藥物暴露的影響，隨著其各個階段生長發(fā)育、認(rèn)知發(fā)展、內(nèi)分泌功能和藥物代謝特征的快速變化，同一兒童的資料可能會在不同的時間點(diǎn)被納入至不同的數(shù)據(jù)系統(tǒng)中，因此實(shí)現(xiàn)各數(shù)據(jù)庫的相互鏈接對于監(jiān)管機(jī)構(gòu)來說依然是一個挑戰(zhàn)[54]。另外，由于患者、醫(yī)務(wù)人員、政府及社會公眾尚未對RWD的潛在獲益有深刻的認(rèn)識，對大型數(shù)據(jù)集的訪問涉及的相關(guān)隱私問題及RWE的結(jié)果分析差異也限制了現(xiàn)有數(shù)據(jù)的收集和共享[55]。

5.2 RWE標(biāo)準(zhǔn)化分析方法欠缺

高質(zhì)量的RWE需要專業(yè)的指南來指導(dǎo)相關(guān)人員采用嚴(yán)謹(jǐn)且可行的方法進(jìn)行收集、分析和報(bào)告，從而獲得RWD。雖然RWE具有巨大的潛在價值，但目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的開發(fā)方法，這在一定程度上限制了RWE的應(yīng)用。對于RWE來說，分析質(zhì)量、方法透明度以及結(jié)果偏倚程度都是缺乏標(biāo)準(zhǔn)化分析方法所帶來的一些問題。RWD的實(shí)用性受到分析方法的影響，應(yīng)保證分析方法已消除偏倚，并在控制質(zhì)量的基礎(chǔ)上整合不同的數(shù)據(jù)源。另外，鑒于RWE研究所涉及的研究機(jī)構(gòu)、數(shù)據(jù)提供者、發(fā)起人等利益相關(guān)方更加復(fù)雜，還需進(jìn)一步提高RWE的研究設(shè)計(jì)和結(jié)果的透明度，促進(jìn)各方分享總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，幫助研究者選擇合適的數(shù)據(jù)類型和分析方法[56]。

5.3 兒科領(lǐng)域關(guān)鍵變量丟失

在兒科領(lǐng)域應(yīng)用RWE時需收集適用于兒科人群的數(shù)據(jù)元素，避免刪除某些關(guān)鍵變量。2020年，Lasky等[57]發(fā)表了1篇關(guān)于利用RWE評估兒科用藥的系統(tǒng)綜述，評價了2016年發(fā)布的29項(xiàng)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的兒科真實(shí)世界研究，其中約有1/4的研究未明確參與者的年齡這一關(guān)鍵變量，這大大減少了相關(guān)研究結(jié)論在臨床中的應(yīng)用價值。不同的兒科研究可能需要不同類型的數(shù)據(jù)，如兒童的出生日期、出生體質(zhì)量、胎齡等，但某些真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫會通過刪除某些信息以滿足樣本資料的去識別化，出生日期可能就是從記錄中被刪除的首個變量[58]。這對于成年患者研究可能不是一個大問題，但在新生兒、嬰兒或幼兒的相關(guān)研究中，由于可能只研究出生幾天、幾周或幾個月的事件，所以出生日期對于兒科研究的開展是必不可少的變量[59]。

另外，獲得準(zhǔn)確的結(jié)局變量和不良反應(yīng)情況也是具有挑戰(zhàn)性的步驟之一。患者報(bào)告結(jié)局是根據(jù)直接來自患者（而無需醫(yī)師或其他任何人員對患者的反應(yīng)進(jìn)行修改或解釋）對其個人健康狀況進(jìn)行評估的報(bào)告，目前大多以量表和問卷作為評估工具[60]。許多兒科患者可能由于發(fā)育程度或認(rèn)知限制無法進(jìn)行自我報(bào)告，而由其父母或護(hù)理者代為報(bào)告，這可能會導(dǎo)致報(bào)告結(jié)果可信性存疑。尤其在兒科腫瘤領(lǐng)域，腫瘤患兒可能會無法描述自身癥狀，這些癥狀可能增加了患兒的痛苦、降低了生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致其死亡。因此，開發(fā)出系統(tǒng)、可靠的方法以衡量兒科患者經(jīng)歷，獲得患者生成數(shù)據(jù)，對于兒科研究和護(hù)理至關(guān)重要[61]。

5.4 獲得兒科患者知情同意困難

將RWE應(yīng)用于兒科醫(yī)藥產(chǎn)品時還面臨一個倫理方面的挑戰(zhàn)，即如何在傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)研究中評估風(fēng)險并獲得知情同意。美國聯(lián)邦法規(guī)將兒童視為弱勢群體，從監(jiān)管的角度來看，兒科研究必須屬于以下3種風(fēng)險類別之一：最小風(fēng)險;大于最小風(fēng)險但有可能直接獲益;或者在最小風(fēng)險的基礎(chǔ)上增加少量風(fēng)險，雖然沒有獲益，但可能有助于醫(yī)學(xué)界對于兒科相關(guān)疾病或癥狀的認(rèn)知[62]。由于某些真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)仍會采用隨機(jī)化方法（如PCT，其研究與臨床護(hù)理之間的界限較為模糊），因此當(dāng)兒童參與真實(shí)世界研究時，應(yīng)考慮研究的背景和風(fēng)險水平[63]。理想情況下，醫(yī)師、患者和父母均是兒科患者知情同意過程的積極參與者，其中兒科患者參與醫(yī)療決策的能力取決于以下因素：年齡或發(fā)育階段、認(rèn)知能力、受教育程度、判斷力以及對相關(guān)風(fēng)險和后果的概念性理解能力等，且兒科患者受環(huán)境和情緒的影響很大，因此確定不同年齡段的兒科患者參與醫(yī)療決策的程度以及判斷其是否作出了客觀、理性的選擇是十分困難的[64]。

6 討論與建議

6.1 加強(qiáng)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)

在現(xiàn)有情況下，兒科研究證據(jù)生成過慢且成本過高，可能無法支持監(jiān)管決策，也不能保證臨床試驗(yàn)中的結(jié)果可被應(yīng)用于臨床實(shí)踐。“數(shù)據(jù)碎片化”是導(dǎo)致RWD利用度降低的一個重要原因，沒有一個數(shù)據(jù)源可以作為真實(shí)世界的全部來源，因此數(shù)據(jù)共享平臺對于支持高質(zhì)量證據(jù)顯得尤為重要。為滿足RWE不斷增長的需求，建立新的數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)平臺成為促進(jìn)RWE應(yīng)用的重要戰(zhàn)略[65]。構(gòu)建數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)是一項(xiàng)資源密集型工作，但其為大量新興數(shù)據(jù)源和證據(jù)的開發(fā)提供了機(jī)會;將每個數(shù)據(jù)集標(biāo)準(zhǔn)化，可以更加有效地利用這些數(shù)據(jù)，有利于識別和解決相關(guān)研究問題，為兒科決策提供依據(jù)。

6.2 擴(kuò)大通用數(shù)據(jù)模型應(yīng)用

迄今為止，監(jiān)管機(jī)構(gòu)在解決圍繞數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化和互操作性的問題以及以穩(wěn)健的方式使用非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)等方面的進(jìn)展甚微;另外，RWE經(jīng)常需要合并數(shù)據(jù)集，如果僅針對某些數(shù)據(jù)集進(jìn)行結(jié)構(gòu)化和編碼，而其他數(shù)據(jù)非結(jié)構(gòu)化，則兩者進(jìn)行低效率地組合，形成“高質(zhì)量數(shù)據(jù)+低質(zhì)量數(shù)據(jù)”，造成“木桶短板”同樣可能會降低數(shù)據(jù)的質(zhì)量和實(shí)用性，使整個數(shù)據(jù)集的穩(wěn)健性降低[66]。因此，實(shí)現(xiàn)整個醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的通用數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，可以保證RWD的一致性，增強(qiáng)RWE的可靠性，以提高RWE在研究和監(jiān)測中的適用性。

6.3 開發(fā)收集患者縱向數(shù)據(jù)的方法

由于RWD來源最初的收集目的各不相同，可能并不總是能夠捕獲可回答特定研究或監(jiān)管問題所需的所有數(shù)據(jù)元素，通過訪問和鏈接多個數(shù)據(jù)源來獲得同一患者的全面、縱向信息也可能無法實(shí)現(xiàn)。目前，電子健康記錄的擴(kuò)展使用和數(shù)字技術(shù)（例如移動應(yīng)用程序、可穿戴設(shè)備、傳感器或社交媒體）以及患者結(jié)局報(bào)告工具（改良的李克特量表、家庭親密度與適應(yīng)性量表等）的開發(fā)，既提供了新的數(shù)據(jù)來源，又改進(jìn)了捕獲、存儲和分析患者縱向RWD的手段，且不會增加額外隨訪相關(guān)的研究負(fù)擔(dān)，這對于兒科慢性疾病和兒科腫瘤領(lǐng)域尤為重要[67]。例如，利用可穿戴設(shè)備有助于表征疾病和藥物反應(yīng)個體內(nèi)和個體間的變異性，量化兒科人群的藥物暴露-反應(yīng)關(guān)系。雖然可穿戴設(shè)備在科學(xué)性、倫理和隱私等方面存在挑戰(zhàn)，但其能以較低成本收集患者的縱向數(shù)據(jù)來填補(bǔ)兒科證據(jù)的空白，尤其是在已知患者臨床結(jié)局和生物標(biāo)志物的基礎(chǔ)上[68]。

6.4 提高研究設(shè)計(jì)的合理性

對于真實(shí)世界研究，無論類型如何，都應(yīng)首先考慮研究設(shè)計(jì)帶來的風(fēng)險。研究者應(yīng)與參與者在內(nèi)的利益相關(guān)者進(jìn)行協(xié)商，修改知情同意書語言、設(shè)計(jì)流程，以最大程度地減少漏洞、規(guī)避風(fēng)險;并應(yīng)保證研究設(shè)計(jì)的完整性和合法性，并在研究過程中與兒科患者及其父母建立信任，準(zhǔn)確地向潛在的研究參與者傳達(dá)研究內(nèi)容[69]。

7 結(jié)語

由于兒科人群的特殊性，與成人臨床試驗(yàn)相比，開展傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)面臨挑戰(zhàn)。隨著醫(yī)療保健信息的數(shù)字化和數(shù)據(jù)存儲能力的提高，許多國家應(yīng)用RWE開展兒科醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)，嘗試解決患者招募困難、不符合倫理等問題，但真實(shí)世界研究在應(yīng)用的過程中仍面臨一些障礙，如數(shù)據(jù)收集困難及獲取知情同意困難等。隨著未來基礎(chǔ)設(shè)施和數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)的逐步建設(shè)和完善，RWE可為兒科領(lǐng)域帶來更多的機(jī)會和獲益。

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（收稿日期：2020-10-16 修回日期：2021-05-09）

（編輯：孫 冰）