張慎啟 石磊 李文金，4 劉軍川 薛慶云

(1北京醫(yī)院骨科 國家老年醫(yī)學中心 中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院，北京 100730；2中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院研究生院；3山東棗莊市立醫(yī)院關(guān)節(jié)與運動醫(yī)學科;4北京大學醫(yī)學部)

骨質(zhì)疏松嚴重影響著國民生活質(zhì)量，加重國家醫(yī)療負擔。近年來在內(nèi)分泌學機制的基礎(chǔ)上，有學者提出“骨免疫學”概念。骨代謝的關(guān)鍵分子途徑：核因子(NF)-κ B受體活化因子配體(RANKL)/NF-κ B受體激活蛋白(RANK)/骨保護素(OPG)的發(fā)現(xiàn)，使免疫與骨之間的關(guān)系得以證實。RANKL(tnfsf11)和RANK(tnfrsf11a)是一對受體/配體，成骨細胞釋放的RANKL與破骨細胞表面的RANK結(jié)合后通過NF-κB途徑、c-Jun氨基末端激酶(JNK)途徑、蛋白激酶B(Akt)途徑等促進破骨細胞的分化和激活。OPG由tnfrsf11b基因編碼，可競爭性抑制RANK與RANKL的結(jié)合〔1〕。RANKL主要由骨基質(zhì)細胞產(chǎn)生〔2〕，多為膜結(jié)合型，也可脫落形成可溶性蛋白〔3〕。RANK與RANKL主要在B細胞和活化的T淋巴細胞上表達。在體外， Janus激酶(JAK)1/2抑制劑可通過抑制成骨細胞中RANKL的表達來抑制破骨細胞的生成〔4〕。目前認為，一系列免疫因子和免疫細胞通過RANKL/RANK/OPG途徑在調(diào)節(jié)骨細胞發(fā)育和骨轉(zhuǎn)換中起著重要作用〔5〕。本文對近年來骨免疫學領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)及觀點進行綜述。

1 骨代謝相關(guān)免疫細胞

1.1B淋巴細胞 B細胞能產(chǎn)生兩種對骨代謝至關(guān)重要的細胞因子：RANKL及其生理抑制劑OPG〔6〕。RANKL促進破骨細胞分化、成熟和活化，并通過促進骨吸收導(dǎo)致骨質(zhì)疏松〔7〕。而OPG是RANKL的可溶性受體，與RANKL結(jié)合從而阻斷RANKL與RANK的結(jié)合，消除RANKL對破骨細胞的作用〔8〕。研究表明B細胞直接參與骨吸收的調(diào)節(jié)，并且是OPG的主要來源，約占總骨髓OPG產(chǎn)生量的60%以上。單純就分泌OPG能力來講，漿細胞大約是成熟B細胞的6倍，但考慮到漿細胞數(shù)量有限，目前普遍認為其占OPG分泌總量的1/5左右。小鼠實驗中，B細胞發(fā)育缺陷的小鼠可因缺乏破骨細胞而引起骨硬化〔9〕。而Li等〔10〕發(fā)現(xiàn)B細胞敲除小鼠表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松表型，這是破骨細胞骨吸收增強的結(jié)果。檢測其骨髓中的RANKL/OPG比率，發(fā)現(xiàn)OPG的mRNA和蛋白質(zhì)表達存在特異性缺陷，另外由HIV誘導(dǎo)的B細胞功能障礙也導(dǎo)致了明顯的骨丟失〔11〕。目前認為，B細胞表達OPG降低、RANKL增加，導(dǎo)致RANKL/OPG比例失衡，是HIV感染的動物模型和人類體內(nèi)骨質(zhì)流失的主要原因〔12〕。有實驗證實，靜息的B細胞并不能產(chǎn)生大量的RANKL，但活化的B細胞是其重要的來源，特別是在炎癥狀態(tài)下〔13〕。OPG在衰老過程中增加，但不能完全抵消內(nèi)源性RANKL的增加。成骨細胞和B細胞是生理性O(shè)PG的重要來源，但成骨細胞OPG的產(chǎn)生隨著年齡的增長而下降，表明在衰老過程中OPG的升高可能是B細胞功能變化的結(jié)果。有實驗證實〔14〕，B細胞可導(dǎo)致衰老過程中OPG的濃度升高，以抵消年齡相關(guān)的過度骨吸收，隨著年齡的增長，B細胞的丟失可能進一步導(dǎo)致OPG相對于RANKL的失衡，后者可導(dǎo)致年齡相關(guān)的骨丟失。B細胞對骨的影響由骨代謝的幾種關(guān)鍵細胞因子調(diào)節(jié)因子介導(dǎo)，包括炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α和干擾素(IFN)-γ，它們與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的骨丟失密切相關(guān)〔15，16〕。另有報道稱，B細胞上也可表達RANKL的受體：RANK〔17〕。同時，B細胞表達的RANKL可反過來促進B細胞的增殖。RANKL缺陷小鼠的B細胞發(fā)育受損，也提示其調(diào)節(jié)了B細胞的發(fā)育〔18〕。RANKL和OPG在骨和免疫系統(tǒng)中都發(fā)揮著重要作用，說明骨骼和免疫的交叉點〔6〕。

1.2T淋巴細胞 T淋巴細胞對成骨細胞和破骨細胞的刺激或抑制作用與T細胞亞群、細胞因子密切相關(guān)。T細胞可調(diào)節(jié)破骨細胞生成RANKL，在類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)等自身免疫性疾病中，活化的T細胞通過表達RANKL直接誘導(dǎo)破骨細胞形成導(dǎo)致骨破壞，同時產(chǎn)生多種促炎性細胞因子，促進成骨細胞和骨髓基質(zhì)細胞RANKL的表達間接誘導(dǎo)破骨細胞生成引起骨丟失〔19〕。如輔助性T細胞(Th)17既可通過分泌白細胞介素(IL)-17誘導(dǎo)成骨細胞上RANKL表達促進破骨細胞生成，又可刺激免疫細胞產(chǎn)生IL-1、IL-6等多種炎性細胞因子激活RANK信號來促進破骨細胞生成〔20〕。Th17細胞還可誘導(dǎo)成骨細胞和基質(zhì)細胞中巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)和RANKL的表達，產(chǎn)生RANKL和TNF-α，同時增加破骨細胞前體中的RANK表達，這些特征使它成為有效的破骨細胞生成誘導(dǎo)劑。相對于Th17細胞，調(diào)節(jié)性T(Treg)細胞雖被證明能抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細胞生成，其作用機制目前尚不明確，目前多傾向于通過可溶性因子介導(dǎo)機制和接觸介導(dǎo)機制發(fā)揮作用〔21〕，但Treg細胞在破骨細胞生成和骨吸收的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，Treg細胞水平的增加可能起到防御骨質(zhì)疏松的作用。并且Treg細胞和Th17細胞之間的平衡可能在調(diào)節(jié)骨質(zhì)破壞中起關(guān)鍵作用〔22〕。Choi等〔23〕將破骨細胞前體與活化淋巴細胞(B，CD4+T，CD8+T)在單獨存在M-CSF或M-CSF+可溶性受體活化因子NF-kappab配體(sRANKL)的情況下共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，活化的B和CD4+T細胞，在單獨存在M-CSF的情況下誘導(dǎo)破骨細胞分化；在M-CSF和sRANKL共存時，B細胞誘導(dǎo)高度活躍的破骨細胞形成，并增加了再吸收，而CD8+T細胞則明顯地抑制了破骨細胞的生成?；罨腂細胞表達許多破骨因子，包括RANKL、TNFα、IL-6、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-1α和單核細胞趨化蛋白(MCP)-3。CD8+T細胞表達大量的OPG和RANKL。而阻斷OPG抗體并不能逆轉(zhuǎn)CD8+T細胞的抑制作用，表明與其他因子有關(guān)?；罨腂細胞促進破骨細胞生成，而CD8+T細胞則可抑制破骨細胞的形成。T細胞也可通過細胞表面受體如CD40L來調(diào)節(jié)成骨細胞〔24〕，T細胞-B細胞活性化分子(CD40L)屬TNF-α家族成員，CD40L-CD40的相互作用對T細胞參與骨代謝作用至關(guān)重要〔25〕。研究發(fā)現(xiàn)，CD40L-CD40相互作用也可刺激OPG的產(chǎn)生〔26〕。雌激素缺乏增加了表達CD40L的T細胞的數(shù)量，這些T細胞通過基質(zhì)細胞促進M-CSF和RANKL的表達，并下調(diào)OPG的產(chǎn)生〔27〕，或可能通過改變RANK/RANKL/OPG通路而發(fā)展為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，而導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)流失的細胞因子(如TNF-α、IL-1)也是T細胞產(chǎn)物〔28〕。也有研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女幼稚T細胞水平降低，記憶T細胞水平增加〔29〕。同時，骨質(zhì)疏松患者的CD3+CD28+T細胞水平較低。因此，有學者懷疑CD28+的缺失可能與骨質(zhì)疏松發(fā)生過程有關(guān)〔30〕。RANKL對破骨細胞的形成是必不可少的〔31，32〕，而表達于T細胞表面的RNAKL，也可介導(dǎo)T細胞的分化、調(diào)節(jié)Treg細胞穩(wěn)態(tài)并參與免疫耐受的建立，動物實驗發(fā)現(xiàn)，缺乏RANKL的小鼠表現(xiàn)出淋巴結(jié)器官發(fā)育缺陷〔33〕。

2 骨代謝相關(guān)細胞因子

2.1TNF-α 在骨質(zhì)疏松時骨髓T細胞由CD8+淋巴細胞激活，并分泌相對高水平的效應(yīng)細胞因子，主要是TNF-α。它可促進破骨細胞前體形成，并通過其他炎癥細胞，導(dǎo)致成骨細胞增殖受損。由TNF-α激活的內(nèi)皮細胞通過細胞黏附分子的表達將循環(huán)中的破骨細胞前體細胞吸引到炎癥部位，在RANKL刺激下成為活性破骨細胞〔34〕。骨質(zhì)疏松是一個整合協(xié)同信號通路和細胞因子的系統(tǒng)模型，而TNF-α是骨吸收的有效觸發(fā)器〔35〕。TNF-α的單克隆抗體(MAB)可有效預(yù)防或逆轉(zhuǎn)全身性骨質(zhì)疏松〔36〕。具體來說TNF-α可刺激破骨細胞的形成和活性、促進RANKL表達，從而影響骨吸收，此外，TNF-α上調(diào)了成骨細胞和基質(zhì)細胞中CD40的形成，抑制了OPG的分泌〔35〕。研究證實，TNF-α還抑制成骨祖細胞的成熟和成骨細胞活性，成骨細胞活力隨著TNF-α濃度的增加而降低，在同樣濃度的TNF-α處理過的細胞中，細胞活力隨著時間的推移而降低，而高濃度的RANKL和TNF-α進一步刺激破骨細胞生成導(dǎo)致骨吸收〔37〕。此外，實驗證明TNF-α通過增加成骨細胞凋亡，抑制參與骨形成的基因，從而降低成骨細胞活性，凋亡是TNF-α誘導(dǎo)成骨細胞死亡的主要方式，并且在成骨細胞系中優(yōu)先誘導(dǎo)凋亡，而當TNF-α的誘導(dǎo)作用被凋亡抑制劑抑制時，壞死作用起決定性作用。因為當Caspase-8抑制劑氟甲基酮(Z-IETD-FMK)阻斷TNF-α誘導(dǎo)的細胞凋亡時，壞死仍然存在〔37〕。另外，脂肪組織，主要是內(nèi)臟脂肪組織分泌的TNF-α也可通過調(diào)節(jié)RANKL/RANK/OPG信號通路來刺激破骨細胞活性〔38〕。同時TNF-α和IL-6也抑制脂聯(lián)素和脂肪細胞的產(chǎn)生〔39〕，進一步抑制了成骨細胞增殖、成熟。這也解釋了肥胖與骨密度負相關(guān)的原因。

2.2IL-11 IL-11功能活性包括識別同源受體和誘導(dǎo)糖蛋白(GP)130受體介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)〔40〕。健康人的體液中基本沒有IL-11〔41〕，它可直接誘導(dǎo)破骨細胞分化〔42〕，有學者通過JAK1/信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT3)激活的c-myc基因途徑發(fā)現(xiàn)IL-11可不通過RANKL來誘導(dǎo)破骨細胞生成，蛋白質(zhì)印跡結(jié)果顯示，IL-11誘導(dǎo)的破骨細胞生成需要JAK1/STAT3激活來進一步誘導(dǎo)c-myc的表達，而這是破骨細胞生成所必需的因素，但RANKL誘導(dǎo)的破骨細胞生成則不需要〔43〕。最近發(fā)現(xiàn)，IL-11的增強表達可能涉及磷脂肌醇信號途徑(pkcδ)信號通路〔44〕。

2.3IL-17 IL-17由CD4+T細胞、執(zhí)行固有免疫功能(γδ)T細胞、自然殺傷細胞、恒定自然殺傷T細胞、固有淋巴細胞和CD8+T細胞產(chǎn)生〔45，46〕。IL-17作用于滑膜細胞和成骨細胞，可導(dǎo)致滑膜炎和骨破壞〔47〕。在RA的發(fā)展過程中，MCS通過促進Th17細胞向炎癥關(guān)節(jié)的遷移及IL-17生成的增加，促進Th17介導(dǎo)的慢性炎癥而引起骨量流失〔35〕。IL-17能夠刺激成纖維細胞、上皮細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生IL-6、IL-8和前列腺素(PG)E2。PGE2能誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的合成，而MMP可引起破骨細胞性骨破壞。同時，IL-17也能誘導(dǎo)成骨細胞產(chǎn)生RANKL的受體激活劑〔48〕。

2.4IL-6 IL-6與IL-11具有相似的三級結(jié)構(gòu)，都能通過激活JAK/STAT和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路，促進炎癥性骨微環(huán)境，參與骨吸收過程中破骨細胞的直接激活，導(dǎo)致骨破壞和骨質(zhì)減少〔40，49〕。IL-6作用于祖細胞可促進破骨細胞生成，導(dǎo)致破骨細胞活性增加和骨溶解〔49〕。體外研究表明，IL-6轉(zhuǎn)導(dǎo)信號還可通過增加成骨細胞和T細胞中RANKL的表達來促進破骨細胞的發(fā)生〔50〕，其中，RANKL的過度表達與IL-6含量正相關(guān)〔35〕。健康人的體液中基本沒有IL-6〔51〕，而在RA患者中，IL-6是關(guān)節(jié)液中含量最豐富的細胞因子之一，RANKL在RA滑膜中高度表達，因此導(dǎo)致該類患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率更高〔52〕。IL-6也被證明在分化后期抑制了成骨細胞前體細胞的增殖，同時誘導(dǎo)了成骨細胞凋亡而加劇骨溶解。IL-6可通過減少參與成骨細胞分化的基因表達來降低成骨細胞分化，也可降低成骨細胞礦化骨骼的能力〔53〕。過度表達IL-6的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示，隨著成骨細胞的減少和破骨細胞數(shù)量的增加，骨轉(zhuǎn)換增加，導(dǎo)致骨質(zhì)減少。PGE2由脂肪酸花生四烯酸通過環(huán)氧合酶(COX)-2代謝而產(chǎn)生。COX-2的過度表達是由IL-6信號驅(qū)動的，可導(dǎo)致PGE2的產(chǎn)生增加。在成骨細胞和單核或巨噬細胞系中使用抗IL-6抗體，可通過減少PGE2來增加了OPG的分泌，因此，PGE2增加了IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，通過抑制OPG促進破骨細胞生成〔49〕。認為IL-6對骨骼完全有害是過于簡單的，其對骨骼的作用與其劑量有關(guān)，低水平的IL-6可促進骨溶解，而高水平的IL-6可促進骨橋蛋白的發(fā)展，從而具有抗骨吸收作用〔35〕。且有研究表明它在骨骼修復(fù)中起關(guān)鍵作用。過度表達IL-6的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出骨丟失增強、骨樣骨化缺陷和成骨細胞活性降低，但其他研究也表明，IL-6敲除小鼠顯示骨結(jié)構(gòu)異常和骨折愈合延遲，這些IL-6敲除小鼠表現(xiàn)出延遲礦化和骨重塑，在愈合早期階段膠原和軟骨水平升高，破骨細胞數(shù)減少。表明在骨折修復(fù)中，IL-6誘導(dǎo)的骨丟失是必要的〔49〕。

2.5M-CSF M-CSF具有許多促炎功能，并在自身免疫和炎癥疾病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。M-CSF能夠啟動單核細胞或巨噬細胞的活化和炎性細胞因子的產(chǎn)生，不僅能夠影響髓系細胞的表型，而且能通過各種髓系中間物激活T細胞〔54～56〕。M-CSF通過激活中性粒細胞中的炎性體來誘導(dǎo)IL-1β表達而成為致病性淋巴細胞和中性粒細胞之間的通訊器〔57〕。與RANKL一樣，M-CSF在破骨細胞生成的連續(xù)過程中是必不可少的，包括破骨細胞前體增殖、黏附、遷移和細胞-細胞融合形成多核細胞。M-CSF與其受體的結(jié)合導(dǎo)致MAPK和Akt級聯(lián)的激活，從而使破骨細胞存活〔58〕。在破骨細胞分化和骨吸收過程中，M-CSF通過MAPK、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、JNK和P38信號傳導(dǎo)發(fā)揮作用。不同的是，M-CSF激活的MAPK信號主要參與破骨細胞前體增殖的調(diào)節(jié)，而RANKL誘導(dǎo)的MAPK激活主要與破骨細胞分化有關(guān)，M-CSF和RANKL在正常破骨細胞代謝中充當破骨細胞生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并共享ERK、JNK和P38作為信號介質(zhì)。此外，M-CSF通過MAPKs的立即磷酸化(5～20 min)誘導(dǎo)單相活化；RANKL通過MAPKs的立即磷酸化(5～20 min)和延遲磷酸化(8～24 h)導(dǎo)致雙相活化。RANKL誘導(dǎo)的延遲MAPK激活的時間與破骨細胞分化的開始時間一致。因此，M-CSF和RANKL誘導(dǎo)的差異MAPK信號分別決定破骨細胞前體增殖和破骨細胞分化。通過RANKL/RANK信號激活的JNK和P38分別主要介導(dǎo)破骨細胞凋亡和促進破骨細胞分化，而通過M-CSF/巨噬細胞集落刺激因子受體(c-fms)軸激活的ERK優(yōu)先增強破骨細胞前體增殖〔59〕。M-CSF還可刺激αvβ3整合素在破骨細胞中表達，并與整合素αvβ3一起通過ERK1/2和c-fos信號通路調(diào)節(jié)破骨細胞分化〔58〕。雙磷酸鹽已被用于治療骨質(zhì)疏松，含氮的二磷酸鹽就是通過抑制ERK1/2和Akt來減弱RANKL、M-CSF的誘導(dǎo)破骨細胞形成作用〔60〕。

2.6IFN-γ IFN-γ由多種淋巴細胞細胞產(chǎn)生，包括CD4+和CD8+T細胞、Treg細胞、Foxp3+CD8 T細胞、γδT細胞、B細胞和自然殺傷(NK)細胞，它在免疫反應(yīng)以及炎癥調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵作用〔61〕。在骨骼中，IFN-γ同時影響成骨細胞和破骨細胞。IFN-γ增加了成骨細胞分化基因的表達，如Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(Runx)2、成骨細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(Osterix)、堿性磷酸酶(ALP)和骨鈣素〔62〕。敲除IFN-γ受體的小鼠顯示成骨細胞分化降低，用抗體阻斷IFN-γ后，成骨活性增加。其中人骨髓間充質(zhì)干細胞也產(chǎn)生IFN-γ來促進自身的成骨分化〔63〕。除了抑制破骨細胞分化外，IFN-γ還通過促進破骨細胞凋亡來減少破骨細胞的形成。IFN-γ可通過誘導(dǎo)骨髓細胞FasL表達來抑制TNF-α促破骨細胞作用。IFN-γ也可通過Fas-FasL相互作用直接促進破骨細胞前體凋亡。其中，促進破骨細胞凋亡可能是通過激活NF-κB通路來完成〔64〕。但IFN-γ抑制破骨細胞作用呈劑量或時間依賴性，低水平的IFN-γ對破骨細胞沒有抑制作用，另外IFN-γ的抑制作用似乎僅限于破骨細胞分化的早期。IFN-γ在增殖分化早期下調(diào)c-fms和RANK抑制破骨細胞生成，而M-CSF/c-fms信號和RANK/RANKL通路對早期破骨細胞增殖和分化都具有重要意義。IFN-γ作用于RANK/RANKL通路的多個位點，包括RANK、traf6和nfatc1。在破骨細胞分化的早期，IFN-γ可增加traf6的降解或下調(diào)RANK/RANKL通路下游的nfatc1，從而抑制破骨細胞的生成。然而在破骨細胞形成后期，IFN-γ可上調(diào)nfatc1促進單核破骨細胞的融合。除了直接作用外，IFN-γ還通過激活T細胞間接增加破骨細胞因子，促進破骨細胞的形成〔61〕。長期低劑量使用IFN-γ可促進骨形成，抑制早期破骨細胞分化，而短期高劑量使用IFN-γ可在分化后期促進破骨細胞形成。同時，IFN-γ可激活免疫反應(yīng)，特別是T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)來促進破骨細胞生成〔61〕。另外，IFN-γ對脂肪生成有抑制作用，間接影響破骨細胞活性〔65〕。

綜上，骨重建受成骨細胞/破骨細胞之間的平衡、骨/免疫系統(tǒng)的相互作用調(diào)控。RANKL/RANK/OPG信號通路可通過調(diào)控骨重建參與骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展。骨形成和再吸收的各個階段都受到免疫系統(tǒng)的嚴格控制。由于它們共享共同的信號通路和調(diào)節(jié)機制，所以其各種調(diào)節(jié)作用相關(guān)交織、緊密相連的。細胞因子、趨化因子等信使及其受體的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是骨免疫學的基礎(chǔ)。因此，骨質(zhì)疏松可被認為是一個綜合信號通路和細胞因子協(xié)同工作的系統(tǒng)模型。免疫細胞可在許多方面影響骨骼的健康，骨細胞也可影響免疫系統(tǒng)，并利用多種免疫因子發(fā)揮其生理功能。RANKL/RANK相互作用還調(diào)節(jié)T細胞/樹突狀細胞聯(lián)系、樹突狀細胞存活和淋巴結(jié)形成，體內(nèi)骨細胞的消融可導(dǎo)致嚴重的淋巴減少，并可通過重建骨細胞群而恢復(fù)〔66〕。缺乏RANKL的小鼠不僅由于缺乏破骨細胞而導(dǎo)致骨硬化，而且還表現(xiàn)出免疫缺陷，淋巴細胞發(fā)育受損，淋巴結(jié)器官生成缺乏〔67〕。骨免疫學已經(jīng)對骨骼/免疫系統(tǒng)病理生理學聯(lián)系做出了重大貢獻，即免疫系統(tǒng)在成骨細胞和破骨細胞之間引起失衡，這種相互作用的中心是促炎性和破骨細胞因子，它們驅(qū)動骨的再吸收，從而最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。因此，骨免疫學是研究骨質(zhì)疏松的一種新方法。但免疫細胞及其因子的骨免疫調(diào)控作用相互交織、錯綜復(fù)雜，其機制有待于進一步研究。