黃令一，黃 滔，費揚帆，伍麗霞，李愛平，趙 利，柴金寶

(四川大學(xué)華西醫(yī)院眉山醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 眉山 620010)

糖尿病是胰島素分泌缺陷或胰島素敏感性降低引起的終身代謝性疾病，以2型糖尿病為主。糖尿病會引起多種心腦腎嚴(yán)重并發(fā)癥，對患者身體危害極大。為了引起大眾對糖尿病的重視，世界衛(wèi)生組織將每年的11月14日定為“糖尿病日”[1-2]。糖尿病的病因有生活方式、遺傳、肥胖等，其中肥胖危害很大[3]。肥胖使患者機體細(xì)胞吸收葡萄糖的轉(zhuǎn)運機制受阻，產(chǎn)生胰島素抵抗，引起高胰島素血癥，進(jìn)而促發(fā)糖尿病[4]。肥胖2型糖尿病患者空腹血糖更高，更加不易控制。臨床上，肥胖2型糖尿病的治療方法主要以口服降糖藥[如雙胍類、糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑等]治療，若空腹血糖(FPG)不達(dá)標(biāo)，則可聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療。因為在糖尿病早期使用胰島素有助于修復(fù)和保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，臨床上一般使用基礎(chǔ)胰島素，每天注射1次，可24 h發(fā)揮藥效作用，且血糖波動小。按照每公斤體重0.5單位/天劑量治療，部分患者FPG往往不能達(dá)標(biāo)，且基礎(chǔ)胰島素使用劑量越大，越會加重肥胖及胰島素抵抗，促使全身動脈粥樣硬化，增加心、腦、腎及血管等并發(fā)癥的發(fā)生。隨著對糖尿病發(fā)病機制的進(jìn)一步認(rèn)識，新型降糖藥物不斷問世，以利拉魯肽為代表的胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)受體激動劑備受矚目。利拉魯肽可作用多處靶點：一方面，可與GLP-1受體結(jié)合，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，恢復(fù)胰島功能，降低血糖水平；另一方面，減少餐后胰高血糖素的分泌，延長胃排空時間，減少能量攝入，從而降低體重[5-6]。近期的糖尿病治療指南推薦，及早采用機制互補的藥物聯(lián)合方案，可幫助患者持續(xù)達(dá)到個體化的血糖控制目標(biāo)。本院采用利拉魯肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素、口服降糖藥控制肥胖2型糖尿病空腹高血糖，取得了較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年7月至2020年1月本院收治的肥胖2型糖尿病患者120例，采用臨床病例對照研究法，將其分為對照組和觀察組，各60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)體重指數(shù)(BMI)大于或等于28 kg/m2；(3)男性腰圍大于或等于90 cm，女性腰圍大于或等于85 cm；(4)FPG≥8 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≥12 mmol/L；(5)口服降糖藥聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療3個月以上不達(dá)標(biāo)，尤其是FPG難以達(dá)標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿??；(2)2型糖尿病伴有嚴(yán)重心、腎、腦等重要器官功能損害；(3)同時進(jìn)行其他影響血糖水平的治療；(4)依從性差無法完成研究。對照組中，男31例，女29例；年齡38～76歲，平均(50.17±5.99)歲；病程3.5～10.8年，平均(9.20±1.58)年。觀察組中，男28例，女32例；年齡37～78歲，平均(55.11±3.34)歲；病程3.6～10.9年，平均(9.15±2.74)年。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情并簽署同意書。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組針對患者血糖水平采用基礎(chǔ)胰島素加米格列醇和(或)二甲雙胍治療。米格列醇50～100 毫克/次，每天2～3次，二甲雙胍0.5 克/次，每天2～3次。每天基礎(chǔ)胰島素注射初始用量按照FPG水平計算，皮下注射1次。在基礎(chǔ)胰島素初始用量治療3 d后，根據(jù)患者病情及血糖(2～4 d)水平調(diào)整用量，療程為24周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽。利拉魯肽皮下注射初始劑量為0.6 mg，根據(jù)患者FPG水平及病情可調(diào)整注射劑量，每天注射劑量為0.6～1.8 mg，療程為24周。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)觀察治療前及治療24周后FPG、2hPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血尿酸水平及基礎(chǔ)胰島素日用量、腹圍、體重變化。(2)觀察治療期間不良反應(yīng)及低血糖發(fā)生情況。(3)觀察臨床療效，F(xiàn)PG、2hPG水平無明顯變化為無效；6.6 mmol/L≤FPG≤8.3 mmol/L，8.3 mmol/L≤2hPG≤10 mmol/L為好轉(zhuǎn)；FPG<6.6 mmol/L，2hPG<8.3 mmol/L為顯效?？傆行?(顯效率例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%[7-8]。

2 結(jié) 果

2.12組FPG、2hPG、HbA1c水平比較 治療前，2組FPG、2hPG、HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組FPG、2hPG、HbA1c水平低于治療前，且觀察組各項指標(biāo)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組血糖各項指標(biāo)比較

2.22組TC、TG及血尿酸水平比較 治療前，2組TC、TG及血尿酸水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組TC、TG及血尿酸水平低于治療前，且觀察組各項指標(biāo)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組TC、TG及血尿酸水平比較

2.32組腹圍、BMI、基礎(chǔ)胰島素日用量等指標(biāo)比較 治療后，觀察組血糖達(dá)標(biāo)時間、體重均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，2組基礎(chǔ)胰島素日用量、腹圍優(yōu)于治療前，且觀察組各項指標(biāo)優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 2組腹圍、BMI、基礎(chǔ)胰島素日用量等指標(biāo)比較

2.42組低血糖及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但隨著時間延長，觀察組患者胃腸道不良反應(yīng)逐步減少，全部完成治療。2組低血糖發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組低血糖及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.52組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組臨床療效比較[n(%)]

3 討 論

目前，我國2型糖尿病發(fā)病率持續(xù)升高，其中肥胖人群2型糖尿病發(fā)病率為18.5%，是健康人群的2.6倍[9-11]。肥胖2型糖尿病患者體內(nèi)過多的脂肪組織引起其代謝異常，導(dǎo)致或加重胰島素抵抗，增加2型糖尿病的發(fā)生。2型糖尿病患者因為長期處于高血糖狀態(tài)，容易引起心、腦、腎、眼、血管、神經(jīng)等組織慢性損害，導(dǎo)致多種并發(fā)癥[12-13]。肥胖2型糖尿病患者因為肥胖使細(xì)胞吸收葡萄糖的轉(zhuǎn)運機制受阻而產(chǎn)生胰島素抵抗，其FPG水平會更高，更加不易控制。因此，對肥胖2型糖尿病的治療不僅要降低血糖水平，還要減輕體重，減少其對心、腎、腦、眼底及全身血管等重要器官的損害。

治療肥胖2型糖尿病的首選藥物是口服降血糖藥，如雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮(內(nèi)臟脂肪)、SGLT-2抑制劑等，可改善胰島素抵抗，減少葡萄糖的吸收，達(dá)到控制血糖的療效[14]?？诜堤撬幬镒畲髣┝亢螅侨钥刂撇患训幕颊哌€可聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療。基礎(chǔ)胰島素能24 h發(fā)揮藥效作用，而且血糖波動率小，但是在使用胰島素的過程中如果方法不當(dāng)會出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖癥狀，胰島素劑量過大還可導(dǎo)致患者體重增加。肥胖2型糖尿病患者傳統(tǒng)的治療模式與非肥胖患者一樣，但是肥胖2型糖尿病患者因其血脂水平較高，受到血脂、升糖激素等影響，F(xiàn)PG水平達(dá)標(biāo)率不理想，加大胰島素劑量會加重胰島素抵抗，導(dǎo)致肥胖，并增加心、腦、腎及血管等并發(fā)癥。

利拉魯肽是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素類似物，可與GLP-1受體結(jié)合，具有與GLP-1類似的抗高血糖作用[15-16]。GLP-1受體激動劑在臨床中的應(yīng)用可以貫穿患者的整個治療階段：在糖尿病前期及進(jìn)展階段可以幫助患者規(guī)范進(jìn)食行為習(xí)慣和有效降糖；對于胰島β細(xì)胞受損嚴(yán)重的患者及胰島素使用劑量大的患者，可以有效減少胰島素抵抗，還可減少餐后胰高血糖素的分泌，減少饑餓感和能量攝入，從而降低體重[17-18]。利拉魯肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素口服降糖藥物可有效控制肥胖2型糖尿病空腹高血糖，不僅可改善患者的胰島功能，降低患者的血糖水平，還可降低基礎(chǔ)胰島素使用劑量，降低腹型肥胖，減輕患者體質(zhì)量[19-21]。

近期的糖尿病治療指南推薦及早采用機制互補的藥物聯(lián)合方案，以幫助患者持續(xù)達(dá)到個體化的血糖控制目標(biāo)[22]。采用利拉魯肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素口服降糖藥物可控制肥胖2型糖尿病患者FPG，是一種機制互補的藥物聯(lián)合方案。本研究中，患者均為肥胖超重患者，口服降糖藥物和基礎(chǔ)胰島素用量已經(jīng)較大，加重了胰島素抵抗，增加了心、腦、腎及血管等并發(fā)癥。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后FPG、2hPG、HbA1c水平低于對照組，且觀察組基礎(chǔ)胰島素日使用量顯著降低，血糖達(dá)標(biāo)時間縮短；2組惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但隨著時間延長，觀察組患者胃腸道不良反應(yīng)逐步減少，全部完成治療；2組低血糖發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示利拉魯肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素、口服降糖藥物既可減輕胰島素抵抗，降低高胰島素血癥，降低FPG水平，又可減輕體重，縮小腹圍[23-24]。肥胖2型糖尿病患者臨床治療難度較高，因患者體重過大造成血脂水平較高，其胰島素抵抗癥狀較為明顯。利拉魯肽在進(jìn)入患者體內(nèi)后，能夠提升胰島素敏感性，有效控制血糖水平，改善患者血糖、血脂控制不佳的問題。利拉魯肽雙向調(diào)控胰島β細(xì)胞和α細(xì)胞，從根本上恢復(fù)胰島功能，對患者體內(nèi)的脂質(zhì)水平具有調(diào)節(jié)功能，對降低微血管、大血管等并發(fā)癥的發(fā)生率具有重要意義[25]。同時，糖尿病心、腦、腎、血管等重要器官并發(fā)癥減少，可減少住院費用。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素、口服降糖藥物治療肥胖2型糖尿病,可明顯降低血糖尤其是FPG水平，同時可降低血壓、血脂、血尿酸水平，減輕體重，縮小腹圍，具有較高安全性。