費(fèi)曉莉，張開(kāi)基，林 娟，侯 錚，何 東，任 倩，溫順祝

(成都市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科，四川 成都 610000)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，目前在很多國(guó)家屬于常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1-2]，多發(fā)于老年患者。隨著伊沙佐米、達(dá)雷妥尤單抗等新藥不斷問(wèn)世，以及嵌合抗原受體T細(xì)胞、自體造血干細(xì)胞等多種治療手段的引入，MM的診斷和治療效果得以不斷提高，但仍難治愈[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素(IL)-6可以通過(guò)結(jié)合骨髓瘤細(xì)胞表面受體，刺激骨髓瘤細(xì)胞增殖[4]。IL-10是重要的免疫抑制因子，能促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞快速增殖。人體有核細(xì)胞能不同程度地產(chǎn)生β2-微球蛋白(β2-MG)，尤其是以代謝活躍的腫瘤細(xì)胞為主。本研究探討了血清IL-6、IL-10、β2-MG水平與MM發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，旨在為臨床工作提供簡(jiǎn)單、可靠的評(píng)估指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2018年7月本院初診MM患者40例作為MM組，均符合《2017年中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，其中男21例，女19例；年齡37～72歲,中位年齡57歲；免疫球蛋白(Ig)A型13例，IgG型18例，IgD型2例，輕鏈型7例；按國(guó)際分期系統(tǒng)(ISS)分期，Ⅰ期7例，Ⅱ期13例，Ⅲ期20例。同時(shí)選擇健康體檢者18例作為對(duì)照組，其中男11例，女7例；年齡39～71歲，中位年齡53歲。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法 MM組中，27例予以BD方案(硼替佐米+地塞米松)化療，13例MM予以VAD方案(長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松)化療。4個(gè)療程結(jié)束后參考2016年國(guó)際骨髓瘤工作組療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。MM組標(biāo)本采集時(shí)間為化療前和化療后，對(duì)照組為體檢當(dāng)天。采集空腹靜脈血10 mL,其中5 mL離心后分離上層血清，保存于—80 ℃冰箱，用于檢測(cè)血清IL-6、IL-10水平；另5 mL利用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)采用免疫比濁法檢測(cè)血清β2-MG水平。

2 結(jié) 果

2.12組血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比較 化療前，MM組血清IL-6、IL-10、β2-MG水平明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比較

2.2不同分期患者血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比較 MM組中，不同分期患者血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同分期患者血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比較

2.3化療前后血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比較 MM組化療前血清IL-6、IL-10、β2-MG水平顯著高于化療后,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 化療前后血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比較

3 討 論

MM是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，其因大量產(chǎn)生的單克隆Ig導(dǎo)致終末器官損害而引起一系列臨床癥狀。MM發(fā)病率占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[6]。目前，隨著新藥及新治療手段的不斷問(wèn)世，MM患者中位生存期已由原來(lái)的3～5年延長(zhǎng)至5～7年。盡管如此，MM患者仍常常因疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、耐藥等原因死亡。已有大量研究表明，炎癥微環(huán)境與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，疾病的進(jìn)展與免疫功能的缺陷和免疫平衡被打破密切相關(guān)[7]。MM骨髓微環(huán)境中免疫活化物增加，從而分泌大量細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子，其中包括IL-6、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、腫瘤壞死因子-α等，從而促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞迅速生長(zhǎng)、增殖，最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展惡化[8]。

IL-6是一種炎性細(xì)胞因子，可由單核-吞噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生，在炎性反應(yīng)、B細(xì)胞向成熟漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化、B細(xì)胞增殖分化和抗體分泌過(guò)程中發(fā)揮重要作用。IL-6被認(rèn)為是骨髓瘤細(xì)胞增殖的關(guān)鍵因子，在MM骨髓微環(huán)境中存在過(guò)表達(dá)。在MM骨髓微環(huán)境中，IL-6主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)旁分泌的方式介導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；另一部分IL-6由骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生，采用自分泌的方式發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6在體內(nèi)及體外均能促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞增殖[9-10]。阻斷IL-6信號(hào)已發(fā)展成為MM的治療方法之一，IL-6單抗塔西單抗在MM的治療中顯示出一定療效[11]。IL-10被稱之為人類(lèi)細(xì)胞因子合成抑制因子，主要由單核細(xì)胞、B細(xì)胞、Th2細(xì)胞等產(chǎn)生，是一種作用機(jī)制復(fù)雜的腫瘤免疫抑制因子，主要參與免疫調(diào)節(jié)與炎性反應(yīng)，能通過(guò)自分泌或旁分泌生長(zhǎng)因子的方式促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[12]。MM患者體內(nèi)50%的IL-10由骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生，其活性通過(guò)gp130、抑瘤素M(OSM)介導(dǎo)，而OSM通常由骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生。有研究表明，IL-10通過(guò)參與B細(xì)胞向漿細(xì)胞的終末分化，誘導(dǎo)漿細(xì)胞增生和血管生成，影響MM發(fā)生、發(fā)展及患者預(yù)后[13]。本研究結(jié)果顯示，MM組患者化療前血清IL-6、IL-10水平明顯高于對(duì)照組，且不同分期MM組患者血清IL-6、IL-10水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示血清中IL-6、IL-10水平可以反映MM患者腫瘤負(fù)荷及疾病的臨床分期，與ROEX等[14]研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，MM組患者化療前體內(nèi)高表達(dá)IL-6、IL-10,而化療后血清IL-6、IL-10水平明顯下降。提示血清IL-6、IL-10水平可以作為臨床評(píng)估MM患者化療療效的參考指標(biāo)。

β2-MG是由機(jī)體有核細(xì)胞合成和分泌的小分子球蛋白，屬于細(xì)胞膜上完整組織相容性人類(lèi)白細(xì)胞抗原的一部分，在快速增殖活躍的腫瘤細(xì)胞中分泌量最大。MM患者由于骨髓瘤細(xì)胞快速增殖可引起血清β2-MG水平升高，其水平可有效反映骨髓瘤細(xì)胞克隆及其增殖活性。大量研究已證實(shí)，β2-MG能夠反映MM細(xì)胞增殖活性，是MM腫瘤負(fù)荷、疾病臨床分期、療效評(píng)估的有利依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，MM組血清β2-MG水平顯著高于對(duì)照組，且不同分期MM組患者血清β2-MG水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示血清β2-MG水平可反映MM患者腫瘤負(fù)荷及疾病嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，MM組化療后血清β2-MG水平明顯低于化療前。提示血清β2-MG水平可作為評(píng)估化療效果的指標(biāo)，與GUPTA等[15]研究結(jié)果一致。

綜上所述，MM患者血清IL-6、IL-10和β2-MG水平明顯升高，且隨著疾病病情加重而升高。因此，血清IL-6、IL-10和β2-MG可以作為MM腫瘤負(fù)荷、疾病臨床分期的參考指標(biāo)，用于評(píng)估近期臨床療效，且上述指標(biāo)測(cè)定簡(jiǎn)單、快速、易操作，易于被臨床采納應(yīng)用。