黃 澤，陳蓮梅，吳曉清，鐘云薇，胡躍強(qiáng)

腦梗死是因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致局限性腦組織缺血性壞死或軟化，進(jìn)而出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損[1]。腦梗死嚴(yán)重影響病人日常生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)喪失自我生活能力，給社會(huì)與家庭帶來了沉重負(fù)擔(dān)。未治療的大面積半球腦梗死(large hemispheric infarction，LHI)神經(jīng)功能惡化及病死率為40%～80%。經(jīng)過積極的藥物和手術(shù)治療，伴腦水腫的大面積缺血性腦卒中病死率達(dá)20%～30%，多數(shù)存活的病人仍遺留嚴(yán)重神經(jīng)功能殘疾[2]。腦梗死急性期診斷和治療在減少殘疾、死亡及降低復(fù)發(fā)率方面發(fā)揮著重要的作用。急性缺血性腦卒中是常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%，急性期時(shí)間劃分尚不統(tǒng)一，一般為發(fā)病后2周[3]。西醫(yī)治療腦梗死的常規(guī)手段包括藥物(改善腦循環(huán)、腦保護(hù))、介入及外科治療等。本病屬中醫(yī)學(xué)中風(fēng)病范疇，緣由風(fēng)、火、痰、瘀，導(dǎo)致腦脈痹阻為基本病機(jī)，以突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀或不語、偏身麻木為主要臨床表現(xiàn)的病癥。小續(xù)命湯首載于《小品方》，全方具有祛風(fēng)扶正、溫經(jīng)通絡(luò)之效，為治療中風(fēng)病名方。有研究表明，小續(xù)命湯具有改善神經(jīng)功能障礙，減少腦梗死面積，抑制神經(jīng)元凋亡等作用[4]。小續(xù)命湯在臨床中應(yīng)用廣泛，治療急性缺血性中風(fēng)療效顯著。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)小續(xù)命湯治療急性腦梗死的有效性及安全性，以期從循證醫(yī)學(xué)方面為中醫(yī)藥治療急性腦梗死提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 采用小續(xù)命湯及加減方治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，對(duì)實(shí)施盲法、分配隱藏、退出和失訪情況等不做限制，語言限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[5]，中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)1995年第四次全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]或其他國(guó)內(nèi)外認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病人年齡、性別、病例來源及疾病嚴(yán)重程度不限。組間均衡性較好，具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，包括抗血小板聚集、控制血壓、血糖、血脂等各類危險(xiǎn)因素、早期康復(fù)等；治療組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合小續(xù)命湯加減(劑型不限)。兩組服藥劑量、療程和用法不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要包括臨床療效、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分、神經(jīng)功能缺損評(píng)分等指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 未明確分組方法，如歷史對(duì)照、病例對(duì)照、按病人特點(diǎn)進(jìn)行分配的試驗(yàn)等；非臨床研究，如臨床綜述、個(gè)案、驗(yàn)案體會(huì)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等；未設(shè)置對(duì)照組或采用自身對(duì)照；治療組采用小續(xù)命湯加減聯(lián)合其他方藥治療；原始資料急性腦梗死診斷不明確或非急性期腦梗死；療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不符合要求；數(shù)據(jù)信息不完整無法利用及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索MedLine、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普及萬方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年2月1日，使用全文、關(guān)鍵詞和主題詞結(jié)合的方式檢索，并查詢納入研究的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：“小續(xù)命湯”“急性腦梗死”“急性缺血性中風(fēng)”，英文檢索詞包括：“xiaoxuming decoction”“acute cerebral infarction，ACI”“stroke”“ischemic stroke”。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 由兩名研究員獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并交叉核對(duì)結(jié)果，若存在分歧，則與第3名研究員協(xié)商解決。兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)參考Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)，隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏、退出與失訪、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚來源作為評(píng)價(jià)條目。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用國(guó)際循證醫(yī)學(xué)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.10，I2<50%，提示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用比值比(OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量采用加權(quán)均方差(WMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，并采用95%置信區(qū)間(CI)表示。繪制倒漏斗圖，觀察分布形狀是否對(duì)稱，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 共檢索出1 921篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)逐篇篩選，最終17篇[7-23]文獻(xiàn)納入本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)，涉及1 327例病人，其中治療組668例，對(duì)照組659例。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入17項(xiàng)[7-23]研究的治療組與對(duì)照組年齡、性別、病程等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基本特征具有可比性。治療組干預(yù)措施為小續(xù)命湯加減，對(duì)照組使用西醫(yī)常規(guī)治療方案，抗血小板聚集，控制血壓、血糖、血脂等各種危險(xiǎn)因素和早期康復(fù)等，療程為1～8周。詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的17篇[7-23]文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中4篇采用隨機(jī)數(shù)字表法，余13篇未描述隨機(jī)方法，2篇描述退出與失訪，17篇文獻(xiàn)均未描述是否隨機(jī)化隱藏、是否采用盲法，選擇性報(bào)告和其他偏倚存在與否不明確，納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果均完整。詳見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 12項(xiàng)[7，10，12，15-23]研究報(bào)道了小續(xù)命湯治療急性腦梗死的臨床總有效率，共994例病人，其中治療組501例，對(duì)照組493例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示12項(xiàng)研究異質(zhì)性較小(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療組臨床總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.74，95%CI(1.86，4.05)，Z=5.06，P<0.000 01]。詳見圖3。

2.4.2 NIHSS評(píng)分 8項(xiàng)[9，12-17]研究報(bào)道了NIHSS評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P<0.000 1，I2=80%，提示各研究存在明顯異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療組NIHSS評(píng)分減少優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.16，95%CI(-2.90，-1.42)，Z=5.70，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組NIHSS評(píng)分比較的森林圖

2.4.3 Barthel指數(shù)評(píng)分 4項(xiàng)[7-8，11，13]研究報(bào)道了Barthel指數(shù)評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示4項(xiàng)研究異質(zhì)性較小(P=0.86，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療組Barthel指數(shù)評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=7.74，95%CI(6.38，9.09)，Z=11.15，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組Barthel指數(shù)評(píng)分比較的森林圖

2.4.4 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 5項(xiàng)[18-20，22-23]研究報(bào)道了神經(jīng)功能缺損評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示5項(xiàng)研究存在明顯異質(zhì)性(P=0.01，I2=68%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療組神經(jīng)功能缺損評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.91，95%CI(-3.41，-0.40)，Z=2.48，P=0.01]。詳見圖6。

圖6 兩組神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較的森林圖

2.5 不良反應(yīng) 5項(xiàng)[8，10，12，14，21]研究報(bào)道不良反應(yīng)情況，其中2項(xiàng)研究出現(xiàn)不良反應(yīng)。姜翔[10]研究中對(duì)照組出現(xiàn)1例腹瀉，1例嘔吐惡心，治療組僅出現(xiàn)1例嘔吐惡心，兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。姜祖超等[12]研究中對(duì)照組發(fā)生頭暈1例，惡心嘔吐1例，合計(jì)2例；治療組發(fā)生乏力2例，惡心嘔吐1例，合計(jì)3例，兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。郭捷婷等[8]、安鑫等[14]、趙紅寧[21]研究均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。其余12項(xiàng)研究未提及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.6 發(fā)表偏倚 采用漏斗圖評(píng)估臨床療效、NIHSS評(píng)分發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖左右不對(duì)稱，提示存在一定的偏倚。詳見圖7、圖8。

圖7 臨床療效的漏斗圖

圖8 NIHSS評(píng)分的漏斗圖

3 討 論

腦梗死在中醫(yī)學(xué)中屬“中風(fēng)”范疇，主癥為神昏、半身不遂、言語謇澀或不語、口舌歪斜、偏身麻木等。小續(xù)命湯首載于《小品方》，描述為“治卒中風(fēng)欲死，身體緩急，口目不正，舌強(qiáng)不能語，奄奄惚惚，精神悶亂，諸風(fēng)服之皆驗(yàn)，不令人虛方”。后載入《備急千金要方》，該方由麻黃、防風(fēng)、杏仁、芍藥、川芎、防己、桂枝、附子、生姜、人參、黃芩、甘草等組成。方中麻黃、防風(fēng)、杏仁解表開腠理；芍藥、川芎滋陰養(yǎng)血活血；防己消腫利水、祛風(fēng)止痛；桂枝發(fā)汗解肌、溫經(jīng)通絡(luò)之效。相關(guān)研究顯示，小續(xù)命湯通過多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮減輕腦水腫、保護(hù)神經(jīng)血管單元、抗氧化、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減少線粒體自噬、改善血液高凝狀態(tài)、抗衰老、降脂等作用[24]。在急性腦梗死治療中，中醫(yī)藥在改善癥狀、縮短病程、提高生存率方面發(fā)揮著重要作用。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)小續(xù)命湯治療急性腦梗死總有效率、NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分及神經(jīng)功能缺損評(píng)分，Meta分析結(jié)果顯示，小續(xù)命湯治療急性腦梗死的臨床療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，納入文獻(xiàn)中不良反應(yīng)輕微，安全性較好。

本研究納入的17篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，質(zhì)量普遍不高，且無外文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支撐，可能導(dǎo)致選擇性偏倚。多數(shù)研究隨機(jī)方法不明確，均未使用盲法(單盲或雙盲)、隱藏分組，對(duì)結(jié)果的測(cè)量產(chǎn)生偏倚較大。因此，現(xiàn)有結(jié)論尚不足以作為循證醫(yī)學(xué)的有力證據(jù)，今后應(yīng)開展更多大樣本、多中心、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。