李鶴，譚曉川，姜棟，張宇佳，鄭穩(wěn)生

(北京協(xié)和醫(yī)學院&中國醫(yī)學科學院藥物研究所藥物傳輸技術及新型制劑北京市重點實驗室，北京 100050)

巨噬細胞是先天免疫的組成部分，它可以吞噬病原體或細胞碎片，并分泌營養(yǎng)因子、免疫遞質和效應子等發(fā)揮作用[1-2]。正常情況下，機體巨噬細胞表現為靜息狀態(tài)，宿主微環(huán)境改變產生不同的炎性因子來影響巨噬細胞極化，使其參與宿主免疫反應。根據表型和功能可以將其分為經典活化M1型巨噬細胞(classically activated macrophages)和替換活化的M2型巨噬細胞(alternately activated M2 macrophages)[3-4]。M1型巨噬細胞可以被γ干擾素(interferon gamma，IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導[5]，而M2型巨噬細胞可以被白細胞介素4(interleukin 4，IL-4)或IL-13誘導[6]。極化巨噬細胞會分泌多種細胞因子，M1型巨噬細胞可以分泌TNF-α、IL-6、IL-12、IL-23、一氧化氮、活性氧等因子介導促炎過程，防止異物入侵，具有強大的殺滅微生物和抗腫瘤活性[7-8]；M2型巨噬細胞釋放Ym1(chitinsea 3-like 3)、精氨酸酶1、IL-10和多胺等，具有抗炎活性，并參與細胞增殖和組織修復、免疫耐受和腫瘤的生長和轉移[9-10]。巨噬細胞的M1/M2極化不是一個固定概念，而是一個動態(tài)過程，可以在生理和病理條件下逆轉[11-12]。因此M1和M2巨噬細胞分別是炎癥相關疾病和癌癥有希望的治療靶點之一。

巨噬細胞也可以根據所處位置進行分類。與來自骨髓并在血液中循環(huán)的單核細胞不同，分化的組織駐留巨噬細胞，包括肝臟庫弗細胞(Kupffer cells，KCs)、脂肪中的組織巨噬細胞(adipose tissue macrophages，ATMs)、肺中的肺泡巨噬細胞(alveolar macrophages)、脾中的紅髓和邊緣區(qū)巨噬細胞(red pulp and marginal zone macrophages)、腦中的小膠質細胞(microglia)等分布在體內各組織。其中，KCs和ATMs是兩種主要代謝組織相關的巨噬細胞[13-14]。

1 巨噬細胞在代謝性疾病中的作用

巨噬細胞在代謝性疾病中起著非常重要的作用，是治療動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)、非酒精性脂肪肝(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)等疾病的理想靶點。

1.1AS AS是含高膽固醇和載脂蛋白B的脂蛋白在壁內滯留引發(fā)的動脈壁慢性炎癥疾病[15]。巨噬細胞在AS性心血管疾病的發(fā)展中起核心作用[16]。目前研究認為，低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)是AS病變中脂質蓄積的主要來源，這些促炎性顆粒觸發(fā)了內皮激活，將單核細胞募集到內皮下并分化為M1型巨噬細胞，隨后巨噬細胞吞噬未修飾和修飾的脂蛋白，轉化為富含膽固醇的泡沫細胞，泡沫細胞的積累有助于脂質儲存和AS斑塊生長[17]。巨噬細胞通過分泌促炎性細胞因子、趨化因子和活性氧維持局部炎癥反應，即將死亡的巨噬細胞形成斑塊中的壞死核心，極易導致血管破裂，提高隨后的心肌梗死以及卒中的風險[18]。與對照動物相比，在AS動物模型，如Apoe-/-小鼠中，循環(huán)促炎性單核細胞數量顯著增加[19]，并且在AS病變區(qū)域發(fā)現促炎性M1型巨噬細胞標志物TNF-α[20]。盡管許多細胞類型都有助于形成AS斑塊，包括內皮細胞、單核細胞、樹突狀細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞和平滑肌細胞等，但巨噬細胞在AS病理生理中的作用不可替代[21]，因此巨噬細胞是AS治療的關鍵靶標之一。

1.2NASH 非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)及其炎癥亞型NASH是引發(fā)全球范圍內肝臟相關疾病發(fā)病率與死亡率的主要原因[22]。TILG等[23]研究表明，KCs活化和促炎細胞因子釋放在NASH炎癥和肝損傷級聯(lián)中起著核心作用。M1型巨噬細胞產生的促炎細胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α等，可以直接作用于肝細胞并促進脂肪變性、炎癥和肝細胞損傷[24]。實驗模型證明，KCs激活代表著肝損傷開始，耗竭KCs可以顯著降低肝臟炎癥和脂肪變性，并減輕肝臟損傷[25]。巨噬細胞定向療法治療NAFLD和NASH已經成為了目前研究較多的一種干預策略，主要包括抑制KCs激活，抑制單核細胞向肝臟的募集，以及促進巨噬細胞向抑炎的M2表型極化等方法[26]。

1.3T2D 我國是全球成年糖尿病患者最多的國家，其中T2D患者占糖尿病患者總數的90%。胰島素抵抗是T2D的核心特征[27-28]。巨噬細胞在慢性炎癥和胰島素抵抗中起著重要作用[29-30]。在個體處于較瘦狀態(tài)時，ATMs多為M2極化狀態(tài)[31]，M2型巨噬細胞可分泌IL-10、IL-1和兒茶酚胺等因子來調節(jié)脂質代謝并參與阻斷炎癥反應[32-33]，參與維持胰島素敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)[34]。而在肥胖狀態(tài)下，在脂肪組織、肝臟和肌肉等胰島素靶器官中觀察到巨噬細胞浸潤，M1型巨噬細胞分泌大量炎癥細胞因子，對胰島素信號傳遞產生抑制作用，并促進了慢性炎癥和胰島素抵抗的發(fā)生[35-37]。白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)是肥胖狀態(tài)下產生慢性炎癥的主要部位，ATMs的積累是調節(jié)炎癥的關鍵因素[38-39]。在正常個體，巨噬細胞約占WAT的10%，而在肥胖者和小鼠中，巨噬細胞可以增加到近40%[40-41]。脂肪組織中的M1型巨噬細胞主要包圍在壞死的脂肪細胞周圍形成冠狀結構(crown-like structures，CLSs)，在吞噬脂肪細胞時持續(xù)釋放促炎性細胞因子[42]。因此在T2D中，可以通過耗竭ATMs和KCs，以及下調M1型巨噬細胞比例、上調M2型巨噬細胞比例來增加胰島素敏感性[43]。

2 巨噬細胞靶向釋藥載體

納米粒的設計和遞送是巨噬細胞靶向的常用策略。根據定義，納米粒是直徑1～1000 nm范圍的粒子。它們的表面連接物決定了它們是針對特定的細胞類型(由于受體介導的特異性)還是針對整個組織[44]。連接特定配體后納米粒具有了一定的特異性，可以減小脫靶效應和載體的毒性[44]。常用的載體材料有殼聚糖(chitosan，CS) 、聚丙交酯-共-乙交酯[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]、聚乳酸(polylactic acid，PLA)和葡聚糖(dextran，DEX)等[44]。4～30 nm納米?？梢院苋菀妆痪奘杉毎誟45]。在瘦小鼠中腹膜注射后，納米粒優(yōu)先在肝臟積累；而在肥胖小鼠中，納米顆粒優(yōu)先在脂肪中積累。納米載體可以將地塞米松特異性地遞送至與肥胖相關的炎性巨噬細胞中。KUNJACHAN等[46]開發(fā)了包裹多柔比星的殼聚糖納米粒，發(fā)現巨噬細胞對殼聚糖微粒顯示了有效的內吞攝取。

脂質體特定理化性質有利于單核細胞和巨噬細胞的攝取，也是靶向巨噬細胞簡單有效的手段之一。EPSTEIN-BARASH、TAKANO等[47-48]比較了直徑50～800 nm的，由中性、正電荷或負電荷脂質組成的多種脂質體被巨噬細胞攝取的效率，發(fā)現由二棕櫚酰卵磷脂(1，2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(1，2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol，DSPG)和膽固醇以3：1：2摩爾比組成的、直徑較小(85 nm)帶負電荷的脂質體是被巨噬細胞內在化的最佳選擇，并且直徑較大且?guī)д姾傻闹|體可以誘導細胞因子的活化和細胞毒性。盡管已有文獻報道巨噬細胞對小脂質體(直徑<100 nm)的攝取更多[49]，但其他研究表明，隨著尺寸增加，巨噬細胞對脂質體的吸收也會改善[50]。因此，脂質體最佳直徑可能取決于多種因素，包括靶細胞和脂質體制劑的特性，例如受體介導的或非受體介導的攝取[47]。陽離子脂質體可以實現藥物的高效細胞遞送，常用于體外基因遞送[51]。帶正電荷的脂質體與帶負電荷的細胞膜和細胞表面蛋白聚糖之間的靜電相互作用可以促進細胞攝取，但陽離子脂質體會引起細胞毒性，從而限制了其在臨床上的安全性[52]。而帶有負電荷的脂質，例如磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine，PS)和磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol，PG)可以被巨噬細胞優(yōu)先識別[49]，FIDLER等[53]發(fā)現中性磷脂酰膽堿(phosphatidyl cholines，PC)和PS組成的陰性脂質體被巨噬細胞攝取更多。CHONO等[54]發(fā)現使用由蛋黃磷脂酰膽堿、膽固醇和過氧化二異丙苯(dicumyl peroxide，DCP)以摩爾比7：2：1比例組成的，直徑分別為70，200和500 nm的陰離子脂質體可以用于向巨噬細胞輸送藥物，從而治療AS。巨噬細胞和泡沫細胞的體外吸收隨著粒徑的增加而得到改善，但是在體內，使用直徑200 nm脂質體可在AS小鼠中實現最佳主動脈遞送[55]。

此外，還有其他載體可以用于巨噬細胞靶向。碳納米管(carbon nanotubes，CNTs)具有較大的表面積和較高的長徑比，已經成為遞送各種生物活性物質的新型納米載體之一。NAHAR等[56]將功能化的多壁碳納米管用于兩性霉素B的靶向，發(fā)現巨噬細胞對其攝取增加，并克服了兩性霉素B相關的不良反應，包括發(fā)冷、發(fā)熱、惡心和劑量依賴性腎毒性等。嵌段共聚物是在水溶液中自組裝的聚合物囊泡[57]，像脂質體一樣，聚合體也包含水性內部，該內部通過疏水膜與外部隔開。與脂質體相比，嵌段共聚物更易于修飾，并具有更好的穩(wěn)定性，適于疏水性和親水性藥物的遞送[58]。LIU等[59]制備的PEG-PCL-PDEA三嵌段共聚物顯示了對蛋白質極高的包封率，裝載FITC-細胞色素C的嵌段共聚物囊泡可有效將蛋白質遞送到RAW264.7細胞細胞質。BAGALKOT等[60]構建了帶有吞噬信號的模型雜合脂質-乳膠(LiLa)納米粒，并發(fā)現其可以優(yōu)先靶向AS和脂肪組織炎癥實驗模型中的M1型巨噬細胞，使用PPAR-γ激動劑羅格列酮(rosiglitazone，Rosi)作為模型藥物，發(fā)現LiLa納米粒處理后細胞中Th1細胞因子(TNF-α、CCL-2和IL-6)的濃度顯著降低。

3 靶向遞送技術

藥物遞送系統(tǒng)(drug delivery systems，DDS)可以提高藥物靶向的精確度，提高藥物療效并減小不良反應。靶向藥物遞送的主要方法包括主動、被動、物理化學靶向策略。被動靶向的發(fā)生是由于藥物、載體在癌癥或者炎癥部位的微血管滲漏的患病部位產生的高滲透長滯留效應(enhanced permeability and retention effect，EPR)。除了控制載體粒子的物理化學性質以增強巨噬細胞的靶向性外，還可將配體摻入脂質體制劑中以特異性靶向細胞。目前常用兩種巨噬細胞的主動靶向策略包括：靶向巨噬細胞上或巨噬細胞內的受體，以及靶向巨噬細胞分泌的或作用于巨噬細胞的細胞外信號。使用配體靶向策略進行藥物遞送可以增加靶標特異性，減少細胞的非特異性攝取并改變免疫細胞的反應。按照巨噬細胞發(fā)揮作用的機制，可將其分為抑制單核細胞募集、抑制巨噬細胞活化，以及調整巨噬細胞極化狀態(tài)3個部分。

3.1抑制單核細胞募集 炎癥狀態(tài)下的肝臟、脂肪和血管內皮細胞分泌趨化因子，例如CCL2和TNF-α等，導致巨噬細胞活化和增殖，并促進其轉化為M1樣表型，M1型巨噬細胞會進一步表達和分泌細胞因子，例如IL-6、IL-1β、TNF-α和iNOS2等，加重慢性炎癥和疾病進展[61]。因此可以通過干擾趨化因子信號傳導來減少募集入肝臟、脂肪和血管內皮的單核細胞數量[62]。

趨化因子干擾作為治療肝臟疾病的靶向療法已得到深入研究，對趨化因子信號的干擾可以通過抗趨化因子或受體的單克隆抗體，受體拮抗劑，或阻斷趨化因子誘導的細胞內信號傳導的小分子抑制劑來實現[63]。單核細胞的招募與CCL2/CCR2及CCL1/CCR8等趨化因子與其受體的相互作用有關，CCR2和CCR5的雙重抑制劑Cenicriviroc可有效阻斷CCL2介導的單核細胞向肝臟的募集，并改善NASH癥狀[64-65]。CCR2在免疫細胞向白色脂肪組織和肝臟的募集中起著至關重要的作用，而CCR2抑制劑Propagermanium可減輕肝臟炎癥和NASH的發(fā)展[66]。趨化因子CCL5/RANTES在肝炎癥和纖維化的進程中起重要作用。CCL5/RANTES抑制劑Maraviroc在高脂飲食誘導的NAFLD模型中改善了肝脂肪變性[67]。這些研究表明，CCL/CCR途徑與巨噬細胞募集有關，并且抑制這些途徑顯示出潛在的治療作用。

在病理條件下，也可以使用對巨噬細胞產生特定毒性的分子，如雙膦酸鹽(氯膦酸鹽和唑來膦酸)來耗竭巨噬細胞。由于炎癥部位增強的血管滲透性，可以通過適當大小(直徑50～100 nm)納米載體來被動進入病理組織的滲漏血管，并在目標部位積聚?；谥|體具有靶向單核吞噬細胞的固有特性，可以用含氯膦酸鹽的脂質體，作為巨噬細胞瞬時耗竭的特定工具，一旦它們被捕獲并攝入，氯膦酸鹽脂質體就暴露于溶酶體磷脂酶，在磷脂雙層降解之后，該溶酶體磷脂酶導致被包埋的藥物在細胞質室內釋放，并通過ATP依賴性機制引起細胞凋亡[68]。在AS疾病治療中，斑塊相關巨噬細胞的耗竭是減少炎癥和延遲疾病進程的潛在途徑。在高脂飲食動物模型中，腹膜內注射氯膦酸鹽脂質體可以使ATMs耗竭，并抑制高脂誘導的體質量增加和胰島素抵抗的發(fā)展，基因分析表明ATMs的耗竭與脂肪形成和糖異生相關基因的下調有關[69]。BIN等[70]也獲得了類似的結果，在飲食誘發(fā)的肥胖小鼠中腹膜內注射氯膦酸鹽脂質體可減少巨噬細胞含量，并改善全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性，同時胰島素敏感性激素脂聯(lián)素的血濃度升高。

3.2抑制巨噬細胞活化 通過將抗炎劑引入巨噬細胞胞質，可以調節(jié)炎性細胞因子的產生和釋放[71]。具有代表性的是通過RNA干擾(RNA interference，siRNA)減少炎癥基因的表達，因為可以同時下調多個炎癥基因，具有相當程度的功效。潛在的靶標包括炎性遞質，如細胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β；趨化因子，如CCL2、CCL3、CCL5[72]；以及參與促進炎癥轉導的靶標，如NF-κB成員的信號轉導級聯(lián)[73]。

肝巨噬細胞的炎癥信號轉導途徑，如NF-κB、ASK1、JNK等在巨噬細胞活化中發(fā)揮重要作用。LOOMBA等[74]開發(fā)了炎癥信號通路凋亡信號調節(jié)激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)的抑制劑Selonsertib，治療顯示其對肝細胞代謝以及巨噬細胞活化有影響，在一項隨機2期臨床試驗中，Selonsertib在NASH和纖維化患者中顯示出纖維化、炎癥以及凋亡和壞死的血清生物標志物的改善。MARADANA等[75]在患有飲食誘發(fā)的NASH的小鼠中研究發(fā)現，脂質體包裹的親脂性姜黃素或骨化三醇，姜黃素和骨化三醇都是NF-κB抑制劑，包裹二者的脂質體被肝巨噬細胞和樹突狀細胞攝取后抑制了肝炎癥、脂肪堆積、纖維化和胰島素抵抗。AOUADI等[76]使用β1，3-D-葡聚糖包裹的siRNA顆粒作為有效的口服遞送載體，該載體可能使小鼠巨噬細胞中的促分裂原激活的絲裂原激活蛋白激酶4(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4，Map4k4)基因沉默，進而抑制TNF-α和IL-1β等炎癥因子的產生，保護動物免受脂多糖誘導的致死性。WANG等[77]將抗氧化劑共價綴合到環(huán)狀多糖β-環(huán)糊精上得到抗氧化納米粒，發(fā)現巨噬細胞和血管平滑肌細胞可以高效、快速地內化納米粒，并通過抑制ROS、TNF-α、IL-1β和MCP-1等促炎因子的分泌減輕炎癥因子誘導的巨噬細胞炎癥和細胞凋亡，并有效抑制泡沫細胞形成，改善ApoE-/-小鼠AS發(fā)展。

3.3調整巨噬細胞極化狀態(tài)

3.3.1糖基化受體 巨噬細胞表面表達甘露糖受體(mannose receptors，MR)和半乳糖C型凝集素1/2(macrophage galactose-type c-type lectin 1/2，Mgl1/2)等C型凝集素受體，可以通過受體介導的內吞作用使遞送系統(tǒng)內在化，有利于糖基化藥物遞送[78-79]，常用于靶向癌癥中的腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages，TAMs)。甘露糖受體是一種在巨噬細胞上高表達的內吞蛋白，而Mgl1/2與寄生蟲感染中M2巨噬細胞分化有關。NASH疾病中的KCs可被甘露糖受體靶向極化為促炎表型[80]。

甘露糖基化脂質體已多次被證明優(yōu)先靶向巨噬細胞，與未連接甘露糖的對照組相比，甘露糖基化的脂質體與巨噬細胞的結合顯著增加[81]。HE等[82]構建了可以口服的甘露糖修飾的三甲基殼聚糖-半胱氨酸綴合的納米粒來包載小干擾RNA，在體內實驗中，這些納米粒通過甘露糖受體被巨噬細胞特異性攝取，有效抑制了巨噬細胞中 TNF-α的產生，減少了小鼠的炎癥引起的肝損害和致死性。連接甘露糖配體并包裹CD163基因的聚乙烯亞胺納米?？梢园邢騿魏思毎?，特別是M1型巨噬細胞，從而將M1巨噬細胞轉化為M2巨噬細胞，并釋放抗炎因子以減輕炎癥性疾病的進展[83]。

與此同時，AS病變中也同時存在著M2型巨噬細胞，其表型與斑塊穩(wěn)定性相關，筆者很少見到有研究專門關注M2型巨噬細胞在AS發(fā)病機制中的作用，但由于FR表達與巨噬細胞活化和M2分化有關，因此探索AS病變部位的FR陽性巨噬細胞與斑塊穩(wěn)定性的關系，有利于構建以FR為靶標的藥物來治療AS中的不穩(wěn)定斑塊[89]。另外，在TAMs中也檢測到FR-β表達，這些巨噬細胞表現出M2樣功能，并在腫瘤環(huán)境中發(fā)揮強大的免疫抑制功能[90]。因此，基于葉酸的載體可能將藥物遞送至活化的巨噬細胞而作為炎癥疾病和癌癥的潛在免疫治療工具。

3.3.3F4/80 F4/80糖蛋白是小鼠巨噬細胞最特異的細胞表面標志物之一，它在大多數常駐組織巨噬細胞中高度組成性表達，包括脾臟中的紅髓巨噬細胞，腦中的小膠質細胞，肝中的KCs等，而血液中的單核細胞表達的F4/80比成熟的巨噬細胞要少[91]。小鼠的F4/80抗原由Adgre1基因座編碼，而在人類中Adgre1基因mRNA在嗜酸性粒細胞高度表達[92]。F4/80 單克隆抗體的產生和應用極大地有益于小鼠組織巨噬細胞的表型鑒定[93]。LAROUI等[94]將TNF-αsiRNA加載到由聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)制成的納米粒中，并將F4/80 抗體的Fab'部分通過馬來酰亞胺/巰基基團介導的共價鍵結合到納米粒表面，發(fā)現該納米?？梢耘cRAW264.7細胞直接結合，顯著改善在體外對RAW264.7細胞的巨噬細胞靶向動力學。而動物實驗表明，連接F4/80 抗體的Fab'部分的納米粒可以更有效地減輕小鼠3%右旋糖酐硫酸鈉的結腸炎。

3.3.4清道夫受體(scavenger receptors，SRs) SRs是與結構無關的膜受體，在巨噬細胞、小膠質細胞和樹突狀細胞上高度表達，它們廣泛地識別并攝取具有負電荷的粒子。SRs是一種病原體受體，能夠結合病原體和自身來源的靶向配體，并通過氧化和乙?；R別修飾的LDL[95]。

在AS斑塊形成過程中，糖蛋白CD36起著非常重要的作用。CD36是清道夫受體B類成員，在巨噬細胞、單核細胞、血小板和內皮細胞均有表達。通過在ApoE缺陷型小鼠中的研究，已經清楚地確定了其在AS中的重要性，CD36失活可以顯著縮小病變部位。因此可以利用CD36配體，如GHRPs蛋白家族的海沙瑞林(hexarelin)，來靶向在AS病變中高表達CD36的巨噬細胞[96]。

CD163也屬于SRs，僅表達在單核細胞譜系中，并優(yōu)先在M2型以及TAMs巨噬細胞中表達[97]。巨噬細胞活化后，CD163以可溶形式(solubleCD163，sCD163)脫落并進入循環(huán)，可作為巨噬細胞活化的生化標記[98]。sCD163的升高與肝臟炎癥、纖維化等肝病的發(fā)展和并發(fā)癥[99]，以及胰島素抵抗和T2D有關[100]。KAZANKOV等[101]研究發(fā)現，sCD163的表達也與NASH和NAFLD的嚴重程度相關。ETZERODT等[97]設計了連接CD163單克隆抗體的聚乙二醇涂層脂質體，稱為“隱性脂質體”，發(fā)現連接CD163抗體可顯著增加CD163轉染的細胞和巨噬細胞對隱性脂質體的特異性攝取。GRAVERSEN 等[102]開發(fā)了2種可生物降解的CD163抗體-藥物偶聯(lián)物脂質體，分別將藥物直接連接至CD163抗體，以及將藥物包裹在表面連接CD163抗體的脂質體中，在大鼠炎癥模型中使用該脂質體包裹合成地塞米松后，其功效可提高50倍，同時幾乎沒有全身性糖皮質激素不良反應，包括骨骼動員、肌肉質量下降、感染和代謝改變等。SVENDSEN等[103]使用CD163抗體與地塞米松的結合物來治療果糖誘導的NASH，發(fā)現小劑量即可顯著減少炎癥、肝細胞膨脹、纖維化和糖原沉積，并且沒有出現明顯的全身性不良反應，而沒有結合CD163抗體的地塞米松在小劑量情況下則沒有這種作用。

5 討論

隨著對巨噬細胞在傳染病、炎性疾病、癌癥和代謝性疾病等多種疾病中的作用有更多的研究，人們對巨噬細胞的重要性有了進一步的認識，針對巨噬細胞的靶向策略在研究和臨床中也變得越來越重要。連接配體的靶向療法已成為克服常規(guī)藥物缺乏特異性的一種方法。特定于巨噬細胞的靶向藥物遞送可將藥物特異性輸送到巨噬細胞表面或內部，從而減少藥物進入其他非靶細胞，增加治療效果，并減小與藥物有關的毒性。盡管靶向載體具有很多益處，但仍有許多困難需要克服，例如口服生物利用度不高、循環(huán)不穩(wěn)定、組織分布不充分、成本偏高以及毒性等，這些都限制了巨噬細胞靶向載體在臨床的應用。另外，未來也需要增加對巨噬細胞靶向載體的長期毒性研究，以及在動物模型上的臨床前研究，并增加長期存儲穩(wěn)定性，進而推進靶向藥物遞送的發(fā)展與應用。