胡敏，臧銳，孫建國，謝麗嬌

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.腫瘤科，重慶 410037)

1 病例介紹

患者，男，64歲，因確診右肺小細(xì)胞肺癌1年余，免疫治療后3周，于2019年10月30日入院?；颊哂?018年9月院外確診右側(cè)原發(fā)性支氣管小細(xì)胞肺癌局限期，因放化療不良反應(yīng)大，患者耐受性差未繼續(xù)化學(xué)治療(化療)，于2019年8月至10月在我院腫瘤科行帕博利珠單抗 200 mg治療3個周期，現(xiàn)為繼續(xù)治療入院?；颊呒韧鶡o特殊疾病史。入院體檢：體溫36.4 ℃，脈搏75次·min-1，呼吸19次·min-1，血壓134/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高169 cm，體質(zhì)量70 kg。體力狀況(performance status，PS)：0分，疼痛強(qiáng)度評分(numeric rating scales，NRS)：0分。頸部、心、肺、腹部檢查未見明顯異常。實驗室檢查：白細(xì)胞(WBC)8.38×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分率(neutrophil percentage，NEUT)77%(↑)，血小板(PLT)234×109·L-1；游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)7.24 pmol·L-1(↑)，游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)25.59 pmol·L-1(↑)，血清促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)0.05 mU·L-1(↓)；肝、腎、凝血功能等均未見明顯異常。復(fù)查肺部CT較上次變化不大。入院診斷：右側(cè)原發(fā)性支氣管小細(xì)胞肺癌局限期放療化療后免疫治療后。

入院后療效評估為穩(wěn)定，擬繼續(xù)免疫治療。入院第2天患者訴左側(cè)頸部鎖骨上窩輕度疼痛。頸部彩超見甲狀腺右側(cè)葉不均質(zhì)回聲結(jié)節(jié)[甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(throid imaging reporting and data system，TI-RADS)4a類]，左側(cè)葉異?；芈暯Y(jié)節(jié)(TI-RADS 3類)，雙側(cè)腮腺、頜下腺超聲未見明顯異常。故給予塞來昔布(200 mg，po，qd)治療。第3天給予帕博利珠單抗[默沙東(中國)投資有限公司，規(guī)格：每瓶100 mg，批號：R035245]200 mg靜脈輸注一次(給予帕博利珠單抗治療期間，除塞來昔布外未給予其他藥物)，治療結(jié)束當(dāng)晚，患者出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫最高39.4 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)、頸部疼痛，吞咽時明顯，咽喉無充血、腫大。血常規(guī)提示W(wǎng)BC13.95×109·L-1(↑)、NEUT11.87×109·L-1(↑)，紅細(xì)胞沉降率(ESR)30.2 mm·h-1(↑)，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)69.8 mg·L-1(↑)，降鈣素原(PCT-J)0.04 ng·mL-1，考慮為上呼吸道感染，給予頭孢呋辛+依替米星。入院第5天，患者仍有間斷發(fā)熱，頸部疼痛明顯，局部觸痛，轉(zhuǎn)頭痛，吞咽痛，咽喉部無異常。白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CRP下降不明顯，復(fù)查FT3：10.29 pmol·L-1(↑)，F(xiàn)T4 34.68 pmol·L-1(↑)，TSH 0.017 mU·L-1(↓)，三酰甘油(TG)>500 μg·L-1(↑)，其他正常。追問病史發(fā)現(xiàn)第3次免疫治療1周后患者曾有無明顯誘因發(fā)熱、乏力，咽痛，吞咽痛，伴右側(cè)大腿疼痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院醫(yī)生考慮上呼吸道感染，經(jīng)治療后癥狀反復(fù)。追溯第1次至第3次免疫治療前，患者甲狀腺功能均正常。綜合評估后考慮可能是亞急性甲狀腺炎，立即加用潑尼松片(30 mg，po，qd)，停用塞來昔布，次日患者體溫恢復(fù)正常且未再發(fā)熱，頸部疼痛明顯緩解，停用抗菌藥物。入院第7天甲狀腺攝131I試驗回示攝碘率明顯降低(<1%)。亞急性甲狀腺炎診斷明確。出院后繼續(xù)予以潑尼松片(30 mg，po，qd)治療。2019年12月2日隨訪，未訴特殊不適。復(fù)查甲狀腺功能恢復(fù)正常，甲狀腺超聲提示結(jié)節(jié)性甲狀腺腫可能。建議繼續(xù)服用潑尼松片(30 mg，po，qd)，1周后每周減量5 mg，直至停藥。

2 討論

帕博利珠單抗為程序性細(xì)胞死亡蛋白受體 1(programmed cell death receptor 1，PD-1)抑制藥，作為重要的免疫檢查點抑制劑(immune check point inhibitors，ICI)于2014年在美國上市，現(xiàn)國內(nèi)外主要用于晚期黑色素瘤、晚期非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌等疾病的治療[1-3]。ICI引起的有臨床意義的內(nèi)分泌疾病總體發(fā)生率5%～10%，常見于甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)，聯(lián)合用藥時發(fā)生率更高；而法國藥物警戒數(shù)據(jù)庫收錄ICI致甲狀腺功能減退更為常見[1-2，4-9]。帕博利珠單抗說明書涉及的不良反應(yīng)中垂體炎、腎上腺功能不全和甲狀腺炎為偶見，發(fā)生率為0.1%～1%[2-3]，但目前涉及何種具體類型的甲狀腺炎的文獻(xiàn)報道較少。有個案報道患者使用該藥后出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺炎[10]，一項回顧性研究顯示ICI致甲狀腺中毒，67%患者表現(xiàn)為無痛性甲狀腺炎[11]。甲狀腺炎發(fā)生的確切機(jī)制尚未闡明，有證據(jù)表明可能與免疫浸潤甲狀腺或垂體腺體有關(guān)[12-13]。

亞急性甲狀腺炎臨床主訴以疼痛多見，可伴發(fā)熱、乏力、肌痛等癥狀，疼痛可放射至上頸部及喉部，咳嗽或轉(zhuǎn)頭時加重[14]。臨床檢驗早期FT4和FT3濃度高，TSH濃度低，ESR通常大于50 mm·h-1，CRP也可能升高；碘攝取率通常小于1%～3%；頸部超聲為彌漫性或局部低回聲[15]。治療上若非甾體抗炎藥不能控制癥狀，使用糖皮質(zhì)激素治療癥狀可明顯緩解[16]。

本例患者因小細(xì)胞肺癌局限期使用帕博利珠單抗治療第3周期和第4周期后均出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、頸部壓痛、轉(zhuǎn)頭痛、吞咽痛、伴或不伴右腿疼痛等不適，本次發(fā)病初期考慮上呼吸道感染，給予頭孢呋辛聯(lián)合依替米星治療2 d，癥狀無明顯緩解。結(jié)合住院期間2次甲狀腺功能檢查均提示FT3和FT4升高明顯，TSH降低，超聲檢查見甲狀腺左、右側(cè)均有異?；芈暯Y(jié)節(jié)，考慮亞急性甲狀腺炎可能，故加用潑尼松片進(jìn)行診斷性治療，次日體溫恢復(fù)正常，且頸部疼痛情況明顯好轉(zhuǎn)。甲狀腺攝131I試驗回示攝碘率明顯降低，故亞急性甲狀腺炎診斷明確。按照NARANJO等[17]因果關(guān)系評分表對患者亞急性甲狀腺炎與所用藥物相關(guān)性進(jìn)行評價，帕博利珠單抗得分7分(很可能)。

本例提示，免疫檢查點抑制劑所致甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)較常見，致亞急性甲狀腺炎病例較少見，故在臨床診治中注意監(jiān)測，應(yīng)與急性感染性甲狀腺炎、自身免疫性甲狀腺疾病等鑒別。