梁瑤，李茹冰，何楝楝

(中國(guó)科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院藥學(xué)部，深圳 518106)

睪丸酮叢毛單胞菌是一種需氧革蘭陰性桿菌，因能分解睪酮作為碳源生長(zhǎng)而被命名，其廣泛分布于自然界土壤、空氣中，為條件致病菌，極少引起人類(lèi)感染[1]。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的睪丸酮叢毛單胞菌感染病例僅40余例，以血流感染和腹腔感染多見(jiàn)[2-3]?，F(xiàn)將筆者參與會(huì)診的1例睪丸酮叢毛單胞菌所致腹腔感染病例報(bào)道如下。

1 病例概況

患者，男，33歲，體質(zhì)量62 kg，因“乏力3年余，下肢水腫1周，腹痛、發(fā)熱1 d”于2019年3月13日入院?；颊?年前因乏力在外院就診，乙型肝炎病毒表面抗原陽(yáng)性，膽紅素升高，當(dāng)時(shí)未行抗病毒治療，未定期復(fù)診，伴間斷黃疸發(fā)作。5個(gè)多月前再次出現(xiàn)乏力，下肢水腫，伴腹脹腹瀉，完善檢查后診斷為肝炎后肝硬化失代償期(乙肝)，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，糖尿病，給予恩替卡韋、頭孢哌酮/舒巴坦、門(mén)冬胰島素和甘精胰島素治療后病情好轉(zhuǎn)。1周前患者無(wú)明顯誘因下肢水腫，1 d前臍周陣發(fā)性脹痛，逐漸轉(zhuǎn)為持續(xù)性脹痛，伴畏寒、發(fā)熱、氣促，體溫最高39.2 ℃，并有皮膚與鞏膜黃染、尿黃、尿少、惡心、納差等癥狀，為進(jìn)一步診治收入我院。入院體檢：體溫39.0 ℃，脈搏141次·min-1，呼吸28次·min-1，血壓157/96 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，腹肌緊張，腹部壓痛、可疑反跳痛，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。實(shí)驗(yàn)室檢查，白細(xì)胞2.39×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例81.9%，C反應(yīng)蛋白6.8 mg·L-1，降鈣素原1.61 ng·mL-1，白蛋白21.3 g·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶81 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶84 U·L-1，總膽紅素165.3 μmol·L-1，血小板計(jì)數(shù)82.00×109·L-1，活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)42.2 s。入院診斷為肝炎后肝硬化失代償期、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、糖尿病、低蛋白血癥、脾功能亢進(jìn)，入院后給予抗感染、抗乙肝病毒、保肝、降血糖、補(bǔ)充白蛋白、升高白細(xì)胞等治療。

2 抗感染治療方案

患者入院后及時(shí)留取胸腔積液、腹腔積液、血液標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，在病原學(xué)結(jié)果未回報(bào)之前給予頭孢哌酮/舒巴坦(頭孢哌酮與舒巴坦配比2：1，每支1.5 g，其中頭孢哌酮1.0 g，舒巴坦0.5 g)3 g經(jīng)驗(yàn)治療，q12 h，靜脈滴注。治療第2天(2019年3月14日)，患者體溫波動(dòng)在37.5～38.5 ℃，C反應(yīng)蛋白上升至84.7 mg·L-1，血小板下降至51×109·L-1，同時(shí)接檢驗(yàn)科報(bào)危急值A(chǔ)PTT(83.4 s)。2019年3月15日，患者仍持續(xù)發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃，醫(yī)師考慮抗感染治療效果不佳，停用頭孢哌酮/舒巴坦，升級(jí)抗菌藥物為亞胺培南/西司他丁1 g(以亞胺培南計(jì))，q12 h，靜脈滴注。2019年3月18日，患者血培養(yǎng)出睪丸酮叢毛單胞菌，對(duì)氨芐西林/舒巴坦[最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)≤2 mg·L-1]、哌拉西林他唑巴坦鈉(MIC≤4 mg·L-1)、頭孢唑林(MIC≤4 mg·L-1)、頭孢曲松(MIC≤1 mg·L-1)、頭孢他啶(MIC≤1 mg·L-1)、亞胺培南(MIC≤1 mg·L-1)、阿米卡星(MIC=4 mg·L-1)等抗菌藥物敏感，對(duì)氨曲南中介(I=16 mg·L-1)，對(duì)環(huán)丙沙星耐藥(MIC≥4 mg·L-1)，綜合患者病史、癥狀、體征及相關(guān)檢查，醫(yī)師增加“敗血癥”診斷，未調(diào)整抗感染方案。2019年3月15—20日，患者體溫峰值較入院時(shí)有所下降，仍有間斷發(fā)熱和腹痛，體溫最高37.3～38.0 ℃，C反應(yīng)蛋白分別為32.1 mg·L-1(2019年3月16日)和58 mg·L-1(2019年3月19日)。2019年3月20日，醫(yī)師考慮患者感染未被充分控制，邀請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，協(xié)助評(píng)估抗感染用藥。醫(yī)師不同意抗菌藥物降階梯治療，藥師建議調(diào)整亞胺培南給藥方案為1 g，q8h，靜脈泵入，醫(yī)師采納。調(diào)整給藥方案后，患者體溫逐步下降至正常水平，腹痛逐漸好轉(zhuǎn)。2019年3月23日C反應(yīng)蛋白32.1 mg·L-1，降鈣素原0.41 ng·mL-1，提示感染被有效控制。2019年3月25日患者病情穩(wěn)定出院。

3 討論

3.1睪丸酮叢毛單胞菌對(duì)抗菌藥物敏感性 與臨床常見(jiàn)耐藥菌銅綠假單胞菌相比，睪丸酮叢毛單胞菌極少引起人類(lèi)感染，且對(duì)各種抗菌藥物較敏感。

孔昌盛等[4]對(duì)23株住院患者腹腔分泌物和闌尾膿液中分離得到的菌株進(jìn)行藥敏分析，發(fā)現(xiàn)睪丸酮叢毛單胞菌對(duì)替卡西林、替卡西林/克拉維酸鉀、哌拉西林他唑巴坦鈉、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、頭孢他啶、阿米卡星等抗菌藥物敏感率高達(dá)100%，對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率最高，敏感性?xún)H21.7%。鐘帆[5]對(duì)86株睪丸酮叢毛單胞菌進(jìn)行耐藥性分析，發(fā)現(xiàn)該菌對(duì)氨芐西林、磺胺甲唑/甲氧芐啶(復(fù)方新諾明)敏感性較低(敏感率40.7%～45.9%)，對(duì)氨曲南和環(huán)丙沙星耐藥率最高(耐藥率分別為93.0%和70.9%)。我院藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，睪丸酮叢毛單胞菌對(duì)環(huán)丙沙星耐藥，對(duì)氨曲南、氨芐西林敏感性中介，與上述文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

3.2初始抗感染治療方案 YANG等[6]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔感染常見(jiàn)病原菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌，有超過(guò)一半的大腸埃希菌和1/3肺炎克雷伯菌為超廣譜β內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性。頭孢哌酮/舒巴坦為第3代頭孢酶抑制劑復(fù)合制劑，對(duì)腹腔感染常見(jiàn)細(xì)菌有良好活性。根據(jù)我院藥敏試驗(yàn)結(jié)果，可推測(cè)睪丸酮叢毛單胞菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦敏感。歐洲肝臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的《肝硬化、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征》[7]指南對(duì)于腹腔感染的經(jīng)驗(yàn)治療，一線推薦藥物為第3代頭孢菌素。由此可見(jiàn)，從抗菌譜、藥敏試驗(yàn)結(jié)果和治療指南的推薦意見(jiàn)三方面考慮，頭孢哌酮/舒巴坦作為本例腹腔感染患者的經(jīng)驗(yàn)用藥合理。藥品說(shuō)明書(shū)指出，在治療難治性感染或嚴(yán)重感染時(shí)，頭孢哌酮/舒巴坦劑量可增加到12 g?！秶?guó)家抗微生物治療指南》中關(guān)于自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的經(jīng)驗(yàn)治療，頭孢哌酮/舒巴坦的推薦劑量為單次2～3 g，q8 h或q12 h。本例患者采用頭孢哌酮/舒巴坦3 g、q12 h給藥方案，雖然日劑量和給藥頻次符合說(shuō)明書(shū)推薦，但未達(dá)到最大劑量，患者初始抗感染治療療效不佳可能和劑量與頻次有關(guān)。另外考慮可能與患者低蛋白血癥有關(guān)，患者為肝硬化失代償期，肝功能差，白蛋白21.3 g·L-1。低蛋白血癥時(shí)，藥物與血漿蛋白結(jié)合減少，游離型藥物增加，表觀分布容積增加，藥物在體內(nèi)分布更廣。而藥物清除和表觀分布容積相反，分布容積越大越容易被清除，從而導(dǎo)致體內(nèi)有效藥物濃度下降很快，藥效難以維持，血漿蛋白結(jié)合率越高的藥物越容易受到低蛋白血癥影響[8]。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物殺菌效應(yīng)主要與體內(nèi)有效濃度高于MIC的時(shí)間(time，T)有關(guān)，頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物要獲得最大殺菌效應(yīng)，需要T>MIC達(dá)到60%～70%[9]。頭孢哌酮/舒巴坦蛋白結(jié)合率>70%，屬中高度蛋白結(jié)合率藥物，低蛋白血癥時(shí)頭孢哌酮/舒巴坦清除加快，體內(nèi)有效濃度明顯降低，常規(guī)劑量和給藥頻次難以使T>MIC達(dá)標(biāo)[10]，這可能是治療失敗的原因。其他具有高蛋白結(jié)合率的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物有氟氯西林、苯唑西林、頭孢唑林和頭孢曲松，尤其是頭孢曲松，蛋白結(jié)合率高，為83%～96%[10]，低蛋白血癥患者抗感染治療時(shí)應(yīng)慎重選擇上述藥物。另外，肝硬化失代償期會(huì)減弱藥物代謝能力，可能導(dǎo)致療效不佳，同時(shí)增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。肝功能不全患者應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦時(shí)，應(yīng)減少劑量或慎用[11]，本例患者3 g，q12h給藥方案為常規(guī)劑量，對(duì)于肝硬化失代償期患者可能不合適。

使用頭孢哌酮/舒巴坦1 d后，患者APTT從42.2 s延長(zhǎng)至83.4 s，除考慮患者肝功能損害引起凝血因子合成減少等疾病因素外，也有可能為藥物不良反應(yīng)。頭孢哌酮/舒巴坦最常見(jiàn)不良反應(yīng)為變態(tài)反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)，偶見(jiàn)血液系統(tǒng)損害如血小板減少和低凝血酶原癥[12]。頭孢哌酮/舒巴坦致凝血功能障礙有諸多文獻(xiàn)報(bào)道，付興等[13]認(rèn)為發(fā)生機(jī)制主要有以下3方面原因：①頭孢哌酮/舒巴坦在體內(nèi)代謝生成N-甲基硫四氮唑，N-甲基硫四氮唑通過(guò)抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶而引起維生素K缺乏；②頭孢哌酮/舒巴坦作為廣譜抗菌藥物，可抑制腸道菌群，合成維生素K的細(xì)菌減少導(dǎo)致內(nèi)源性維生素K缺乏；③頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物可形成半抗原，通過(guò)免疫介導(dǎo)形式破壞血小板。頭孢哌酮/舒巴坦主要經(jīng)膽道排泄，對(duì)腸道菌群的抑制作用更加明顯，在頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物中屬致出血傾向較高的品種。2019年3月15日患者換用亞胺培南后，APTT逐步下降，最后恢復(fù)至正常值。雖然不能排除感染病情變化對(duì)凝血功能的影響，但按照藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本例患者APTT延長(zhǎng)與藥品使用的因果關(guān)系也可判定為“可能”，從藥品不良反應(yīng)角度考慮，選用頭孢哌酮/舒巴坦需慎重，藥師建議醫(yī)師選擇其他對(duì)凝血功能影響較小的抗菌藥物品種。除頭孢哌酮/舒巴坦外，其他可能導(dǎo)致凝血功能異常的抗菌藥物有氯霉素、阿莫西林、萬(wàn)古霉素、左氧氟沙星、磺胺類(lèi)等[14]。

3.3亞胺培南治療評(píng)價(jià)及調(diào)整給藥方式依據(jù) 雖然我院藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示睪丸酮叢毛單胞菌對(duì)多種抗菌藥物敏感，但患者診斷為腹腔感染、敗血癥，腹腔感染多為混合感染，敗血癥屬重癥感染，根據(jù)衛(wèi)生部文件《碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》，脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥患者方可使用碳青霉烯類(lèi)藥物，因此本例患者具備使用亞胺培南的指征。與其他抗菌藥物相比，亞胺培南在肝功能不全時(shí)可原劑量使用，且對(duì)凝血功能影響較小。從指南推薦、藥敏結(jié)果、肝功能、凝血功能角度考慮，本例患者也可選擇使用頭孢他啶，但醫(yī)師未采納。對(duì)于其他病情不復(fù)雜的睪丸酮叢毛單胞菌引起的輕中度感染的患者，可根據(jù)藥敏結(jié)果選擇青霉素類(lèi)或第1、2代頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物，文獻(xiàn)有使用氨芐西林治愈睪丸酮叢毛單胞菌引起肺部感染的報(bào)道[15]。

該患者2019年3月15日開(kāi)始使用亞胺培南，1 g，q12 h，靜脈滴注，效果不佳；2019年3月20日在臨床藥師建議下?lián)Q成1 g，q8 h，靜脈泵入；患者體溫和C反應(yīng)蛋白逐步下降，感染得到控制。亞胺培南屬時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥物，蛋白結(jié)合率30%～70%[10]，藥物療效受患者低蛋白血癥影響，可能是常規(guī)給藥方案療效不佳的原因。臨床藥師通過(guò)調(diào)整給藥方案，增加了給藥頻次、單次給藥時(shí)間和日劑量，延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)有效濃度的維持時(shí)間，有助于提高T>MIC達(dá)標(biāo)率。姚莉等[16]通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)，亞胺培南和美羅培南延長(zhǎng)輸注時(shí)間(單次給藥時(shí)間2～4 h或持續(xù)24 h，靜脈滴注)較常規(guī)給藥能提高病原學(xué)清除率。黃秋杰等[17]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與30 min相比，延長(zhǎng)亞胺培南輸注時(shí)間至3 h具有更高的臨床有效率，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明亞胺培南延時(shí)輸注的給藥方式有效且安全。

綜上所述，臨床藥師通過(guò)參與1例睪丸酮叢毛單胞菌致腹腔感染病例會(huì)診，利用抗菌藥物理論知識(shí)，結(jié)合患者病情特點(diǎn)提出了專(zhuān)業(yè)、規(guī)范的藥學(xué)建議，幫助醫(yī)師作出正確的臨床決策，提高了患者抗感染治療效果。