許左雋，占琬琳，趙雨，范例，孫婷

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200011

急性心肌梗死(AMI)是臨床上心血管疾病的常見急危重癥之一，由于其高致殘率和高致死率，早期診斷及治療具有重大臨床意義。肌鈣蛋白I(cTn I)作為心肌損傷的高度敏感和特異的指標，是臨床診斷AMI的主要依據(jù)之一[1]。然而cTn I對心肌梗死的特異性較低，在其他心血管疾病和非心血管疾病患者中，如心力衰竭、心肌炎、肺栓塞，其cTn I也會升高[2-3]。尋找特異性更強的血清學(xué)生物標志物，以聯(lián)合肌鈣蛋白的高敏感性，有助于進一步提高AMI早期診斷的準確性。脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2(Lp-PLA2)是磷脂酶A2超家族中的一員，由巨噬細胞和淋巴細胞合成分泌，可以水解低密度脂蛋白(LDL)上的氧化磷脂生成游離脂肪酸和磷脂酰膽堿[4]。有研究表明，Lp-PLA2與心血管疾病的風(fēng)險增加相關(guān)，可以促進炎癥和動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[5-8]。多項研究認為Lp-PLA2可以成為預(yù)測心血管疾病的獨立危險因素[9]，并且其早期診斷價值高于傳統(tǒng)炎性標志物。近年來研究還發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定斑塊或破裂斑塊中Lp-PLA2水平高于穩(wěn)定斑塊中的Lp-PLA2水平[10]。Lp-PLA2活性水平在急性心肌梗死中研究還比較少[11]。因此本研究通過182例胸痛患者的Lp-PLA2活性檢測，并與cTn I相比較，評估Lp-PLA2是否能獨立，或者作為cTn I的補充，用來預(yù)測或評估AMI的風(fēng)險。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)選取2019年1月至12月收治于我院胸痛中心的胸痛患者182例，其中男性103例，女性79例；年齡(67.2±11.4)歲?；仡櫺苑治龌颊叩哪挲g、性別、血壓、既往病史、心血管疾病家族史、藥物治療史等，并詳細記錄血清學(xué)檢查，包括血糖、血脂、腎功能、cTn I、肌酸激酶同工酶(CK-MB)。根據(jù)冠脈造影結(jié)果將患者分為急性心肌梗死(AMI)組、穩(wěn)定/不穩(wěn)定型心絞痛(SA/UA)組，由兩名心內(nèi)科專家審核。采用美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)制定的診斷標準進行心功能分級。患者本研究過程均經(jīng)本院倫理委員會批準，所有參與患者均已簽署知情同意書。

1.2 Lp-PLA2活性分析 取患者清醒空腹靜脈血樣本5 mL，4 ℃下3 000 r/min離心10 min后留取上層血清，凍存于-80 ℃冰箱。通過分光光度測定法的改良法來檢測Lp-PLA2活性，利用血小板活化因子的硫醇衍生物作為底物，使用分光光度計405 nm下測定對硝基苯酚的生成速率從而完成Lp-PLA2活性的測定。所測定的樣本的Lp-PLA2活性的誤差不超過3.5%。

2 結(jié)果

2.1 一般資料特征和實驗室檢查 如表1所示,AMI組的年齡更高，NYHA Ⅲ或IV級的比例更高，而在性別、吸煙、糖尿病、脂質(zhì)藥物治療史等方面與SA/UA組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。實驗室檢查結(jié)果顯示，血糖、高密度脂蛋白(HDL)、三酰甘油(TG)兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而LDL、肌酐，AMI組水平均明顯高于SA/UA組水平。

表1 AMI組和SA/UA組的一般資料特征和血清學(xué)結(jié)果比較

2.2 各組Lp-PLA2、CK-MB、cTn I比較 本研究樣本總體Lp-PLA2活性水平為(157.49±50.34)u/L，AMI組患者血清Lp-PLA2活性水平顯著高于SA/UA組患者[(175.41±58.05)u/L比(152.28±46.82)u/L，P< 0.05)。Lp-PLA2與LDL、三酰甘油和血漿肌酐有顯著且直接相關(guān)關(guān)系(表2)。Lp-PLA2與年齡、血糖、CK-MB、cTn I和HDL之間無明顯相關(guān)性。AMI患者的CK-MB和cTn I均顯著高于SA/UA患者(P< 0.001)。CK-MB與cTn I水平之間存在顯著相關(guān)性(圖1)。研究分析可能影響Lp-PLA2活性水平的因素見表3。年齡< 65歲組比年齡≥65歲組的血清Lp-PLA2活性水平更高。與LDL< 2.6 mmol/L組相比，LDL≥2.6 mmol/L組的血清Lp-PLA2活性水平更高。

表2 Lp-PLA2和cTn I的相關(guān)因素分析

表3 PLA2活性的相關(guān)因素分析

2.3 Lp-PLA2對AMI的預(yù)測價值 為了確定Lp-PLA2水平對AMI診斷的敏感性和特異性，本研究進行了ROC分析(圖2和表4)。用于預(yù)測AMI的Lp-PLA2活性的ROC曲線下面積(AUC)為0.612(95%CI：0.514～0.709，P=0.030)。根據(jù)ROC曲線分析，Lp-PLA2水平的最佳臨界值為156.5 IU/L，診斷AMI的敏感性和特異性分別為61%和62%。

注：Lp-PLA2為脂蛋白相關(guān)磷脂酶；cTn I為肌鈣蛋白I；LDL為低密度脂蛋白；HDL為高密度脂蛋白;SCr為肌酐圖1 Lp-PLA2與血脂、肌鈣蛋白、肌酐關(guān)系散點圖

圖2 Lp-PLA2的ROC曲線

表4 Lp-PLA2活性水平的ROC曲線分析

研究Lp-PLA2活性水平最佳臨界值的將患者分為兩組，并分析了AMI的危險因素(表5)。Lp-PLA2≥156.5 IU/L組的AMI發(fā)生率增加(32.1%比15.4%，P=0.008)，LDL升高(66.7%比33.7%，P< 0.001)。年齡、性別等其他因素在兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表5 Lp-PLA2活性水平對急性心肌梗死的 預(yù)測[例(%)]

單因素(表6)和多因素(表7)相關(guān)回歸分析顯示，Lp-PLA2活性與AMI顯著相關(guān)。在單變量分析中，Lp-PLA2活性與AMI相關(guān)，比值比(OR)為2.594(95%CI：1.270～5.298，P=0.009)；在多變量分析中，Lp-PLA2活性與AMI相關(guān)，OR值為2.618(95%CI：1.183～5.796，P=0.018)(表6)。

表6 AMI相關(guān)因素的單因素logistic回歸分析

表7 AMI相關(guān)因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

我國動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)發(fā)病率逐年上升，發(fā)病人群年輕化，AMI致死率增加。CK-MB和cTn I是目前臨床廣泛應(yīng)用的檢測心肌損傷的主要生物標志物，具有較高的敏感性和特異性，用于AMI的早期診斷，也是急性胸痛患者的風(fēng)險分層指標[12]。本研究結(jié)果也提示CK-MB和cTn I與血管病變程度相關(guān)，在AMI組患者中明顯升高。但是，CK-MB和cTn I增高也見于其他病理情況，如心肌炎、腎功能不全、發(fā)熱、感染等，對于不典型胸痛患者，尋找其他動脈粥樣硬化特異性標志物，具有重要的協(xié)助心肌梗死早期診斷的臨床意義。

炎性反應(yīng)在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起主要作用，一些炎性生物標志物已被證實參與動脈粥樣硬化的病變過程，炎性標志物可能成為心肌梗死診斷的新指標。Lp-PLA2是由單核細胞和成熟巨噬細胞生成分泌的，主要和LDL結(jié)合，水解氧化低密度脂蛋白中的氧化磷脂[13]，生成脂質(zhì)類促炎因子，少數(shù)與HDL結(jié)合[4]，使LDL的氧化磷脂失活而產(chǎn)生抗動脈硬化作用[14]。歐洲臨床心血管疾病預(yù)防指南聲明Lp-PLA2作為獨立的血管特異性炎性標志物，是斑塊破裂和動脈粥樣硬化事件的獨立危險因素[15]。據(jù)此推測，Lp-PLA2活性可能作為心肌梗死的標志物或者可能輔助用于AMI的早期診斷。

本研究結(jié)果表明，Lp-PLA2活性水平升高在胸痛患者中確診為AMI的患者中有明顯增高。Lp-PLA2水平的最佳臨界值為156.50 u/L，診斷AMI的敏感性和特異性分別為61%和62%。冠心病危險因素的多因素分析結(jié)果，提示Lp-PLA2是AMI的獨立危險因素，可作為與cTn I的互補的一種指示因子。本研究對可能影響Lp-PLA2活性的其他因素評估后發(fā)現(xiàn)，LDL能影響Lp-PLA2活性水平，而cTn I、性別、高血壓、糖尿病病史及脂類藥物治療史沒有明顯影響作用，這可能是由于Lp-PLA2與LDL顆粒結(jié)合所致。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)AMI組患者的肌酐水平明顯高于SA/UA組患者，但Lp-PLA2與肌酐之間沒有相關(guān)性，而cTn I與肌酐水平呈正相關(guān)關(guān)系。并且在單因素和多元邏輯回歸分析結(jié)果中，Lp-PLA2活性與AMI顯著相關(guān)。這說明Lp-PLA2不受腎功能影響，可作為腎功能不全時獨立于cTn I的AMI的血清學(xué)生物標志物。

總之，Lp-PLA2活性與ASCAD中的LDL水平呈正相關(guān)，不受腎功能影響，在AMI中明顯增高，可能是AMI的獨立危險因素，Lp-PLA2活性檢測有助于AMI的早期診斷，是cTn I的補充指標。