劉立新，田國祥，武云濤，陳艷梅，姚璐

中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心干部病房四科，北京 100700

血脂異常與動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)密切相關(guān)，其中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高與ASCVD存在因果關(guān)系，被公認(rèn)為心血管事件的獨立危險因素，他汀類藥物因能有效降低LDL-C及心血管事件的發(fā)生率，已成為防治ASCVD的基石[1]。最新研究顯示以他汀為基礎(chǔ)的聯(lián)合降脂還能進(jìn)一步降低ASCVD風(fēng)險，并且與LDL-C下降的絕對增幅直接正相關(guān)[2]。依折麥布是當(dāng)前最常用的聯(lián)用藥物，已獲得國內(nèi)外指南的重點推薦；而多廿烷醇是一種新型植物性調(diào)脂藥，也具有良好的降脂效果和用藥安全性，但受限于價格，臨床應(yīng)用相對較少。本研究擬通過對比觀察LDL-C未達(dá)標(biāo)的老年ASCVD患者服用匹伐他汀聯(lián)用依折麥布或多廿烷醇，初步探討兩種聯(lián)合治療的調(diào)脂效果及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年3月至2019年10月在解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心首保門診就診及老年病房住院治療的老年心血管病患者共96例，其中男性88例，女性8例；年齡范圍72～95歲，年齡(86.3±4.6)歲?；颊咧饕暮喜⒓膊“ǜ咧Y、高血壓病、2型糖尿病、慢性腎臟病(CKD 1～3期)。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，各48例，兩組患者的基線資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者基線臨床資料的比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡> 70歲；②入選時抽靜脈血化驗：LDL-C≥2.07 mmol/L，伴或不伴有高脂血癥[三酰甘油(TG)≥1.70 mmol/L]；③現(xiàn)服用匹伐他汀，無其他調(diào)脂藥物；④至少合并下列心血管疾病之一：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(既往心肌梗死、冠脈血運重建術(shù)后、心絞痛)、缺血性腦卒中、下肢動脈粥樣硬化性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往對依折麥布、多廿烷醇、匹伐他汀鈣中任一成分過敏者；②入選前6個月內(nèi)有急性冠脈綜合征、急性腦血管意外、重大手術(shù)或嚴(yán)重外傷者；③腎病綜合征、甲狀腺功能減退者；④風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織病、橫紋肌溶解癥及嚴(yán)重的血液或凝血系統(tǒng)疾病者；⑤肝功能異常：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)> 40 u/L。⑥長期口服腎上腺皮質(zhì)類固醇、雌激素、他莫昔芬、環(huán)磷酰胺、L-天冬酰胺酶、蛋白酶抑制劑、氯氮平、奧氮平、異維A酸等藥物。

1.3 研究方法 所有患者入選前均已應(yīng)用匹伐他汀鈣片每晚口服2 mg(興和制藥中國有限公司生產(chǎn))至少1個月，分組后維持原劑量繼續(xù)治療。

聯(lián)用依折麥布組：每晚聯(lián)用10 mg依折麥布[MSD Pharma(Singapore)Pte.Ltd生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg/片]。

聯(lián)用多廿烷醇組：每晚聯(lián)用10 mg多廿烷醇[達(dá)爾瑪實驗室有限公司(古巴)生產(chǎn)，規(guī)格：10mg/片]。

治療期間，兩組患者的飲食習(xí)慣、生活方式維持不變，其他并存慢性疾病維持原藥物繼續(xù)治療。研究期間避免服用其他各類的調(diào)脂藥物，如匹伐他汀之外的他汀、貝特類、煙酸、阿昔莫司、普羅布考或魚油等。兩組觀察周期均為12周。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于試驗前及試驗后第4、12周時，于清晨空腹抽靜脈血應(yīng)用全自動生化儀檢測相關(guān)指標(biāo)。①血脂指標(biāo)：TC、TG、LDL-C、HDL-C、血清脂蛋白a[Lp(a)]、載脂蛋白A(ApoA)、載脂蛋白A(ApoB)；②安全性指標(biāo)： ALT、AST、肌酸激酶(CK)。定期詢問患者用藥后的情況，評估有無不良反應(yīng)，主要包括肌肉疼痛、乏力、過敏、胃腸道不適等。如出現(xiàn)肌肉疼痛或乏力同時伴CK升高≥5倍正常上限值，即調(diào)整調(diào)脂藥物。ALT、AST水平≥3倍正常上限值，即調(diào)整調(diào)脂藥物。

1.5 療效評估標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《心血管藥物臨床試驗評價方法的建議》[3]，以12周時的結(jié)果進(jìn)行調(diào)脂療效評估：①顯效TC下降≥20%；HDL-C上升≥0.26 mmol /L。②有效：TC下降10%～< 20%；HDL-C升高0.10～< 0.26 mmol/L。③無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者。④惡化：TC上升≥10%；HDL-C下降≥0.1 mmol/L。LDL-C效果判定標(biāo)準(zhǔn)同TC。以總有效率作為指標(biāo)評價效果。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組治療12周后，根據(jù)療效評價標(biāo)準(zhǔn):依折麥布組總有效率為97.9%，其中顯效43例，有效4例，無效1例；多廿烷醇組總有效率為91.7%，其中顯效33例，有效11例，無效4例。兩組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.012)。兩兩比較時，總有效率相似(P> 0.05)，但依折麥布組的降脂顯效率明顯高于多廿烷醇組(89.6%,68.8%，P=0.012)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者血脂水平的變化 各組試驗前TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA、ApoB、Lp(a)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。依折麥布組與試驗前比較，試驗后4、12周TC、TG、LDL-C、ApoB水平顯著降低(P< 0.05)。多廿烷醇組與試驗前比較，試驗后4、12周TC、LDL-C、ApoB水平顯著降低(P< 0.05)。兩組間對比時，依折麥布組試驗后4、12周LDL-C水平均已達(dá)標(biāo)，顯著優(yōu)于多廿烷醇組[4周：(1.65±0.33)mmol/L,(2.28±0.48)mmol/L，P< 0.05；12周：(1.45±0.39)mmol/L,(2.09±0.45)mmol/L，P< 0.05]；而TC、TG、ApoB水平也顯著低于多廿烷醇組(P< 0.05)。HDL-C、ApoA、Lp(a)對比時，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。見表3。

表3 兩組試驗前后各血脂指標(biāo)變化比較

2.3 兩組試驗前轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶的變化及不良反應(yīng)對比 各組試驗前、后的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酸激酶比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)(表4)。治療期間，兩組患者服藥依從性良好，均未出現(xiàn)停藥現(xiàn)象。多廿烷醇組未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，如肌痛、肌炎、肝功能損害及胃腸道反應(yīng)等。依折麥布組有3例癥狀輕微，其中2例肝功能輕度升高，加用多烯磷脂酰膽堿膠囊治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常；1例胃腸道不適，未出現(xiàn)明顯的肌痛、肌炎等。

表4 兩組試驗前后轉(zhuǎn)氨酶及肌酸激酶的變化比較

3 討論

目前國內(nèi)外心血管指南都強調(diào)ASCVD發(fā)病中，LDL-C占據(jù)關(guān)鍵地位，降低LDL-C水平就能顯著降低ASCVD 風(fēng)險，并將他汀作為防治ASCVD最重要的藥物。他汀選擇上，根據(jù)HPS2-THRIVE、DYSIS-CHINA等研究結(jié)果，國內(nèi)指南首選推薦中等強度他汀[4]。本研究所選擇的基線藥物匹伐他汀2 mg/d就屬于上述中等強度他汀。相對于其他的他汀，匹伐他汀具有獨特的環(huán)丙基結(jié)構(gòu)，抑制HMG-CoA還原酶作用相對較強，并且環(huán)丙基還能阻礙肝藥酶如細(xì)胞色素氧化酶P450(CYP) 3A4對其代謝，使其只有極少部分經(jīng)由CYP2C9酶代謝，因此臨床上很少會與其他心血管藥物相互作用，尤其適合本研究所觀察的需要多重用藥的老年人群[5]。此外，根據(jù)中國血脂防治指南，確診ASCVD患者如急性冠動綜合征、穩(wěn)定性冠心病、冠脈血運重建術(shù)后、缺血性卒中、TIA及外周動脈粥樣硬化病等都屬于極高危人群，首要干預(yù)目標(biāo)值應(yīng)使LDL-C< 1.8 mmol/L[4]。本研究觀察人群的基線LDL-C未能達(dá)標(biāo)(≥2.07 mmol/L)，均需接受進(jìn)一步的強化降脂治療。本研究觀察到匹伐他汀聯(lián)用依折麥布具有極強的降脂效果：LDL-C早期即出現(xiàn)快速下降，治療4周后LDL-C已能達(dá)標(biāo)(< 1.8 mmol/L)，并且隨治療時間延長，LDL-C仍呈進(jìn)一步下降的趨勢。另外也觀察到TC、TG水平出現(xiàn)不同程度的降低，但未發(fā)現(xiàn)HDL-C改變。此外，兩藥聯(lián)用時還出現(xiàn)ApoB水平的顯著下降。目前ApoB在動脈粥樣硬化的作用日益引起重視。粒徑小于70 nm的含ApoB脂蛋白，如LDL顆粒、較小的富含TG脂蛋白及其殘留物，都能通過動脈內(nèi)皮屏障，并與內(nèi)皮下的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)如蛋白聚糖結(jié)合，滯留于動脈壁內(nèi)，進(jìn)而引發(fā)脂質(zhì)沉積和啟動動脈粥樣硬化發(fā)生、進(jìn)展。LDL-C降低所帶來的臨床獲益，被認(rèn)為主要取決于循環(huán)中LDL顆粒的減少，后者通常可根據(jù)ApoB水平進(jìn)行粗估，但ApoB被認(rèn)為還能進(jìn)一步評估LDL-C之外的心血管剩留風(fēng)險。有研究[6]表明ApoB在ASCVD風(fēng)險預(yù)測方面與LDL-C和非-HDL-C相當(dāng)。2019年ESC指南已建議ApoB可替代LDL-C，作為ASCVD的篩查、診斷和治療的主要指標(biāo)[7]。由此推測，匹伐他汀聯(lián)合依折麥布通過顯著降低含ApoB脂蛋白顆粒，或能強化降低ASCVD患者LDL-C之外的心血管剩留風(fēng)險。

匹伐他汀與多廿烷醇聯(lián)用時，本研究觀察到TC、LDL-C及ApoB水平較前均出現(xiàn)不同程度的顯著下降，表明兩者聯(lián)合具有更強的降脂效果，但研究中多廿烷醇治療3月后的平均LDL-C水平未能達(dá)標(biāo)(> 1.8 mmol/L)。分析原因可能與匹伐他汀的降脂效率低于阿托伐他汀有關(guān)，還可能與多廿烷醇本身降脂效率偏弱且所選劑量(10 mg/d)相對不足或觀察時間較短等因素相關(guān)。此外，本研究對比觀察了多廿烷醇與依折麥布，雖然兩組降脂總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但依折麥布組的降脂顯效率明顯優(yōu)于多廿烷醇組，治療4、12周后的LDL-C水平均能達(dá)標(biāo)(< 1.8 mmol/L)，且LDL-C、TC、ApoB水平顯著低于多廿烷醇組。提示與他汀聯(lián)用時，依折麥布具有比多廿烷醇更高的降脂效率和達(dá)標(biāo)率，更適于老年ASCVD患者的強化降脂需求。

治療期間，兩組的安全性、耐受性、依從性總體良好。依折麥布組除出現(xiàn)2例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、1例胃腸不適，未出現(xiàn)其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)；多廿烷醇組全程未見明顯的不良反應(yīng)，顯示出極佳的用藥安全性及耐受性。