金玲 周志剛

多發(fā)性骨髓瘤是較為常見的惡性血液系統(tǒng)疾病，在所有惡性血液病中比例約占10%，在癌癥相關(guān)死亡中占0.9%[1]。雖然蛋白酶體抑制劑、基于免疫調(diào)節(jié)藥物的化學(xué)療法以及自體干細(xì)胞移植等被用于多發(fā)性骨髓瘤，改善了病人預(yù)后和生存質(zhì)量，但多發(fā)性骨髓瘤仍然無法治愈[2]，且相比年輕病人，老年多發(fā)性骨髓瘤病人合并基礎(chǔ)疾病多、抵抗力差、病情進展快，因此對老年多發(fā)性骨髓瘤病人使用準(zhǔn)確而實用的預(yù)后指標(biāo)來預(yù)測生存具有重要臨床意義[3]。免疫系統(tǒng)是腫瘤發(fā)病機制中的重要因素。淋巴細(xì)胞數(shù)與單核細(xì)胞數(shù)比值(LMR)被證實與多種腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)，如胃癌、卵巢癌等[4-5]。既往有研究報道了LMR與多發(fā)性骨髓瘤病人的預(yù)后有關(guān)[6]，但對于初診65歲以上多發(fā)性骨髓瘤，LMR在病人預(yù)后中的評估價值報道較少。本研究旨在觀察LMR在評估初診65歲以上多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后中的價值，為臨床尋找有效標(biāo)志物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月至2019年1月江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院收治的81例初診老年多發(fā)性骨髓瘤病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>65歲；確診為多發(fā)性骨髓瘤[7]；均為初診，既往未接受多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)治療；均接受含硼替佐米方案治療；同意參加研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他腫瘤者；合并內(nèi)科重癥可能影響生存預(yù)期者；存在精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病者；對化療不耐受或自行中斷治療者。81例病人年齡66～86歲，中位年齡78歲；男53例，女28例;IgG型39例，IgA型20例，輕鏈λ型17例，不分泌型5例;DS分期Ⅰ期10例，Ⅱ期23例，Ⅲ期48例，國際分期系統(tǒng)(ISS)分期中Ⅰ期15例，Ⅱ期30例，Ⅲ期36例。本研究符合《赫爾辛基宣言》中涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究倫理原則。

1.2 方法

1.2.1 治療方法及療效評價：均接受含硼替佐米的方案治療：硼替佐米(1.3 mg/m2，第1、4、8、11天)與地塞米松(20 mg，第1～2、4～5、8～9、11～12天)方案41例，硼替佐米(1.3 mg/m2，第1、4、8、11天)與阿霉素(9.0 mg/m2，第1～4、8～11天)及地塞米松(20 mg,第1～2、4～5、8～9、11～12天)方案25例，硼替佐米(1.3 mg/m2，第1、4、8、11天)與沙利度胺(100～200 mg/晚)及地塞米松(20 mg，第1～2、4～5、8～9、11～12天)方案15例。

療效評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2014年國際骨髓瘤工作組(IMWG)標(biāo)準(zhǔn)[7]：完全緩解(CR)和非CR(部分緩解、疾病穩(wěn)定以及疾病進展)。

1.2.2 研究方法：收集治療前淋巴細(xì)胞數(shù)、單核細(xì)胞數(shù)，計算LMR，根據(jù)LMR中位數(shù)3.5[8]，將病人分為低LMR組(<3.5)及高LMR組(≥3.5)。比較2組病人臨床資料。觀察病人生存情況，分析LMR與總生存期(overall survival，OS)、無病生存期(disease-free survival，DFS)的關(guān)系。

1.2.3 隨訪方法：開始隨訪時間為首次治療日，以門診隨訪為主，電話、郵件隨訪為輔的隨訪方式，隨訪終點為死亡。隨訪終止時間為2020年3月，OS定義為隨訪終止時間或死亡時間與開始隨訪時間的間隔，DFS定義為隨訪終止時間或進展時間與開始隨訪時間的間隔。

2 結(jié)果

2.1 LMR對老年多發(fā)性骨髓瘤病人死亡的評估價值 該組病人隨訪時間12～72個月，中位隨訪時間為24個月，共75例病人得到隨訪，6例失訪，隨訪成功率為92.6%，共49例病人死亡。ROC曲線分析結(jié)果顯示，LMR預(yù)測老年多發(fā)性骨髓瘤病人死亡的AUC為0.78(P=0.003)，95%CI為0.62～0.87，特異度為65.2%，靈敏度為81.0%。

2.2 LMR與化療效果的關(guān)系 得到隨訪的75例病人中，平均LMR為3.48±1.29。其中低LMR組60例,高LMR組15例。低LMR組中共16例病人獲得CR，高LMR組中共9例病人獲得CR，低LMR組CR率(26.67%)低于高LMR組(60.00%)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.000，P=0.014)。

2.3 2組臨床資料比較 2組病人年齡、性別、ISS分期、骨髓瘤分型、乳酸脫氫酶(LDH)、β2-微球蛋白差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，低LMR組DS分期Ⅲ期比例高于高LMR組(P<0.05)，見表1。

表1 2組病人臨床資料比較

2.4 LMR與病人OS的關(guān)系 隨訪期內(nèi)有49例病人死亡，Kaplan-Meier法并Log-rank檢驗結(jié)果顯示，低LMR組OS[(37.289±3.594)個月]、DFS[(21.892±2.342)個月]較高LMR組縮短[(52.380±6.045)個月，39.232±5.932)個月]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Log-rankχ2=4.837，P=0.028)。單因素Cox分析結(jié)果顯示，LMR、年齡、LDH、DS分期是老年多發(fā)性骨髓瘤病人OS、DFS影響因素(P<0.05)，將上述影響因素作為自變量，存活情況作為因變量進行Cox多因素分析，結(jié)果顯示，LMR、年齡、LDH、DS分期是老年多發(fā)性骨髓瘤病人OS的獨立影響因素(P<0.05)，LMR、LDH、DS分期是老年多發(fā)性骨髓瘤病人DFS的獨立影響因素(P<0.05)，見表2，3。

表2 影響老年多發(fā)性骨髓瘤病人OS及DFS單因素分析

表3 影響老年多發(fā)性骨髓瘤病人OS及DFS多因素分析

3 討論

新療法的出現(xiàn)極大地改變了多發(fā)性骨髓瘤的治療前景[8]，但是多發(fā)性骨髓瘤仍然在很大程度上無法治愈，并且病人在短暫的緩解期后經(jīng)常會復(fù)發(fā)。部分原因是因為多發(fā)性骨髓瘤失去了免疫監(jiān)視的關(guān)鍵介質(zhì)，并且形成了對治療產(chǎn)生抵抗力的免疫環(huán)境。研究顯示，新型抗多發(fā)性骨髓瘤藥物如硼替佐米，除了針對骨髓瘤細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性作用外，還通過免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮許多抗腫瘤作用[9]。

有多項研究證實LMR與實體瘤預(yù)后有關(guān)[10]。本研究證實，LMR是老年多發(fā)性骨髓瘤病人OS和DFS的獨立影響因素，LMR降低的病人生存期縮短，預(yù)后更差，且DS分期Ⅲ期比例高于高LMR組， CR率低于高LMR組。外周血中的絕對淋巴細(xì)胞計數(shù)可反映出人體對癌細(xì)胞的免疫監(jiān)視潛力。最近的研究表明，淋巴細(xì)胞作為宿主免疫狀態(tài)的替代標(biāo)志物，在癌癥病人預(yù)后中具有意義[6]。循環(huán)單核細(xì)胞是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞主要的來源，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞有助于多種腫瘤的生長、血管生成和轉(zhuǎn)移，其分泌的細(xì)胞因子可直接促進腫瘤細(xì)胞增殖，并且通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進腫瘤新血管形成。由于循環(huán)單核細(xì)胞的數(shù)量和腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞含量受腫瘤趨化因子的影響，因此外周血絕對單核細(xì)胞計數(shù)可能反映了腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞募集的水平，因此可能具有潛在預(yù)后價值[11]?；谶@些結(jié)果，淋巴細(xì)胞數(shù)與單核細(xì)胞數(shù)的比率可以視為宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤誘導(dǎo)的免疫功能障礙相對強度的象征，故LMR降低與多種惡性腫瘤預(yù)后不良相關(guān)。

LMR預(yù)測老年多發(fā)性骨髓瘤病人死亡具有一定價值，提示臨床可通過早期檢測血常規(guī)判斷病人預(yù)后及轉(zhuǎn)歸，并及時調(diào)整臨床治療方案。目前，ISS及DS分期是預(yù)測多發(fā)性骨髓瘤病人預(yù)后的主要工具，細(xì)胞遺傳學(xué)和LDH被用作獨立于ISS分期系統(tǒng)的預(yù)后因素。但研究證明，由于腫瘤異質(zhì)性，上述指標(biāo)預(yù)測多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的效能不高[12]。而LMR檢測方便、容易獲得，是良好的生物學(xué)標(biāo)志物，具有較高臨床應(yīng)用潛力，臨床應(yīng)用價值高。

本研究證實LMR在預(yù)測老年多發(fā)性骨髓瘤病人預(yù)后方面具有一定價值，可成為臨床評估老年多發(fā)性骨髓瘤病人預(yù)后的有效指標(biāo)。