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        埃克替尼在老年晚期非小細胞肺癌病人中的療效及安全性研究

        2021-07-03 01:53:24徐偉方樂平劉蘇瑤王琳許菊青楊舒王峻樊衛(wèi)飛
        實用老年醫(yī)學 2021年6期
        關(guān)鍵詞:埃克基因突變肺癌

        徐偉 方樂平 劉蘇瑤 王琳 許菊青 楊舒 王峻 樊衛(wèi)飛

        肺癌是全世界發(fā)病率及死亡率均居首位的惡性腫瘤。在我國,其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的首位,其中非小細胞肺癌(NSCLC)人群占所有肺癌總數(shù)的80%~85%[1]。而在這一人群中多數(shù)確診時就已處于腫瘤晚期(Ⅲb期或Ⅳ期),其中老年病人占一半左右。晚期NSCLC病人失去腫瘤根治術(shù)機會,化療仍然是其主要的治療手段。但在老年人群中,由于各器官生理機能退化,大多數(shù)病例已不能耐受全身化療,且目前化療的療效已達平臺期,中位生存時間約為10個月,5年總生存率僅為15%[2]。近年來,越來越多的與肺癌相關(guān)的驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn),以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)和間變淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑為代表的肺癌靶向藥物在EGFR或ALK突變陽性的晚期NSCLC的治療中處于不可取代的地位,使NSCLC的治療進入了個體化治療模式。吉非替尼及厄洛替尼現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC的治療,并取得了較好的效果[3-4]。鹽酸??颂婺崾且环N高效特異性的EGFR-TKI,是我國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥,與吉非替尼和厄洛替尼在化學結(jié)構(gòu)、分子作用機理、療效等方面類似,但其具有更好的安全性,適用于晚期NSCLC病人的治療[5]。本研究觀察鹽酸??颂婺嵩谕砥贜SCLC病人中的臨床療效及不良反應(yīng),以期為老年晚期NSCLC病人的臨床治療提供依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月至2020年2月南京醫(yī)科大學附屬老年醫(yī)院血液腫瘤科收治的41例老年晚期NSCLC病人。納入標準:經(jīng)病理及臨床診斷證實為Ⅲb期或Ⅳ期NSCLC病人,臨床資料完整;治療前經(jīng)EGFR基因突變檢測;既往接受1個或多個化療方案失??;體力狀態(tài)(performance status,PS)評分[6]為0~3分; 按照實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)[7],有至少1個可測量病灶。排除標準:合并嚴重呼吸、心血管和肝腎疾病者;治療期間同時行其他抗腫瘤治療者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準,所有病人均知情同意。

        1.2 治療方法 全組病人均口服鹽酸埃克替尼125 mg,3次/d,持續(xù)用藥至腫瘤進展或因不良反應(yīng)不能耐受,部分病人疾病進展后如判定臨床獲益可繼續(xù)用藥。停用鹽酸??颂婺岷螅鶕?jù)病人的PS評分和意愿給予化療、放療或最佳支持治療。其中鹽酸??颂婺嵊糜谝痪€治療28例(68.3%),用于二線及以上治療13例(31.7%)。

        1.3 評價標準 按照RECIST1.1版進行療效判定,按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準4.0版,評價不良反應(yīng)。療效分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)和疾病進展(progressive disease, PD)。有效率(objective response rate, ORR)為(CR+PR)例數(shù)/全部病人數(shù),疾病控制率(disease control rate, DCR)為(CR+PR+SD)例數(shù)/全部病人數(shù)。無進展生存期(progression-free survival, PFS)定義為病人自??颂婺嶂委熼_始到明確PD的時間。

        1.4 隨訪 41例病人均獲得隨訪,通過門診或電話隨訪獲得病人的PFS,末次隨訪時間為2020年2月29日。

        1.5 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析,組間療效和不良反應(yīng)率比較應(yīng)用χ2檢驗,采用Kaplan-Meier法分析病人的PFS,單因素分析采用Log-rank檢驗,多因素分析采用Cox回歸分析,以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 一般資料及療效 納入病例年齡62~88歲,中位年齡72歲。 全部病人無CR病例,PR 22例(53.66%),SD 11例(26.83%),PD 8例(19.51%)。ORR為 53.66%,DCR 為80.49%。EGFR基因突變陽性病人ORR及DCR均顯著優(yōu)于EGFR野生型病人,PS評分0~1分的病人ORR及DCR均顯著優(yōu)于PS評分2~3分的病人(P<0.05)。全組41例病人中位PFS為10.83個月(95%CI:7.40~14.23個月),EGFR突變型病人和野生型病人的PFS比較,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.036)。見表1。Kaplan-Meier法單因素生存分析結(jié)果顯示,EGFR突變狀態(tài)、PS評分與PFS存在相關(guān)性(P<0.05)。Cox多因素回歸分析顯示,PS評分是病人接受??颂婺岷驪FS的獨立預(yù)后因素(OR=3.708, 95%CI:1.446~9.511,P=0.006)。

        表1 NSCLC病人埃克替尼治療后的客觀療效及影響因素

        2.2 不良反應(yīng) 本文觀察到的??颂婺嵯嚓P(guān)不良反應(yīng)主要為皮疹(43.9%)、腹瀉(14.63%)、乏力(14.63%),其他不良反應(yīng)如皮膚干燥、口腔黏膜炎、脫發(fā)、皮膚瘙癢、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率較低,主要為Ⅰ~Ⅱ度,經(jīng)對癥處理后多可緩解。無間質(zhì)性肺炎發(fā)生,未出現(xiàn)明顯血液學毒性。只有2例病人因嚴重肝損傷暫時減停藥物,給與保肝降酶治療后好轉(zhuǎn)。無病人因不良反應(yīng)而死亡。

        3 討論

        目前多個已經(jīng)發(fā)表的大型臨床試驗[4, 8-17]均證實,對于EGFR敏感突變的晚期NSCLC病人,EGFR-TKI治療能顯著降低疾病進展風險,提高腫瘤的客觀緩解率,且不良反應(yīng)更輕,尤其是血液學毒性,病人生活質(zhì)量得到顯著改善。 ??颂婺崾俏覈谝粋€擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的EGFR-TKI藥物,也是全球第三個上市的EGFR-TKI。 大型的ICOGEN隨機對照研究表明,??颂婺崤c吉非替尼的療效相近(ORR: 62.1%比53.8%,DCR: 86.2%比94.9%,中位PFS:4.6個月比3.4個月),但前者的不良作用更低,安全性更好,且價格相對較低,更能被病人接受[18]。本研究中,EGFR突變型病人的ORR為67.9%,DCR為92.9%,與ICOGEN研究中吉非替尼突變病人的亞組分析結(jié)果(ORR為 53.8%,DCR為94.9%)相似。既往多項大型臨床試驗表明EGFR基因突變陽性病人的療效顯著優(yōu)于野生型病人,本研究納入EGFR野生型病人共有13人,其中8人用于1線治療,5人用于2線治療,主要原因是納入的病人多為高齡,PS評分差,病人不能耐受化療或拒絕化療、或在EGFR基因檢測報告未回時就已經(jīng)開始治療,其ORR為23.08%,DCR為53.85%,符合??颂婺釋GFR野生型病人的療效不及突變型病人的結(jié)論。

        雖然??颂婺岬闹委熜Ч^好,但不同人群接受??颂婺嶂委煹墨@益有著顯著差異,探究其療效的影響因素對獲得最佳治療效果意義重大。本研究主要針對老年NSCLC病人多個影響因素進行分析,結(jié)果顯示EGFR突變陽性、PS評分低是??颂婺嶂委煹膬?yōu)勢人群,與年齡、性別、腫瘤TNM分期、吸煙史、突變位點、病理類型均無關(guān)。EGFR基因突變狀態(tài)是晚期NSCLC最重要的療效預(yù)測因子和治療方式選擇的分子指標[19-20]。臨床上對已經(jīng)明確NSCLC病理診斷且不能手術(shù)的晚期病人,建議在治療開始前常規(guī)進行EGFR基因突變檢測。本研究納入的病人均為19外顯子缺失和21外顯子突變,單獨進行療效分析時未發(fā)現(xiàn)明顯統(tǒng)計學差異。既往研究表明,針對EGFR突變?nèi)巳?,TKIs初治及復(fù)治的療效相當[21]。本組結(jié)果中,雖然一線與復(fù)治相比ORR、DCR及PFS均無統(tǒng)計學差異,但一線治療的ORR及PFS均好于復(fù)治病人,考慮可能與本組EGFR突變檢測均為一線治療前,二線及二線以上病人未行疾病進展后的復(fù)測,EGFR基因的突變狀態(tài)可能在化療后及疾病進展過程中發(fā)生變化有關(guān)。本組針對已知病理類型的PFS的單因素分析顯示,腺癌與鱗癌相比,PFS存在差異(11.87個月比9.10個月),但尚未達到統(tǒng)計學差異,考慮與鱗癌病人病例數(shù)較少相關(guān)。PS評分是癌癥病人重要的預(yù)后指標,在本研究中被證明是影響??颂婺峤诤瓦h期療效的獨立因素。PS評分為0~1分的病人使用埃克替尼效果較好,因此PS評分可作為??颂婺嶂委熜Ч邦A(yù)后判斷的因子,與Park等[22]的研究結(jié)果一致。

        綜上所述,在老年晚期EGFR狀態(tài)明確的NSCLC病人中應(yīng)用??颂婺嶂委煱踩行?,尤其在PS評分良好及EGFR突變的病人中。

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