黃赟， 程樹強(qiáng)， 馬紅星， 程安南， 嚴(yán)松盛， 邵媛， 韓卉， 莫非*

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 臨床檢驗(yàn)中心， 貴州 貴陽(yáng) 550004; 2.鄂州市第三醫(yī)院 檢驗(yàn)科 ， 湖北 鄂州 436001)

2019新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)是嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染引起的新發(fā)傳染病，傳染性極強(qiáng)，早期病情因與流感類似而易被忽視。部分輕癥患者會(huì)在短期內(nèi)迅速發(fā)展為重癥，若不及時(shí)干預(yù)則會(huì)快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫征甚至多器官功能衰竭，威脅患者生命安全[1]。COVID-19的致病機(jī)理和發(fā)病機(jī)制都尚未清晰，該病在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中會(huì)引起肺臟、腎臟、肝臟及心臟等多器官損傷[2]。有研究證實(shí)，對(duì)呼吸道感染患者早期檢測(cè)肝功能、心肌酶譜、凝血功能、腎功能等指標(biāo)，及時(shí)對(duì)癥治療，可減少并發(fā)癥及病死率[3]。目前國(guó)內(nèi)針對(duì)該病的許多文獻(xiàn)報(bào)道多以重癥患者為研究對(duì)象，但因重癥患者并發(fā)癥多，難以客觀判斷該病毒是否會(huì)對(duì)患者器官功能造成損傷，因此研究輕癥患者是否存在器官功能損傷更具有臨床意義，本文回顧分析了鄂州市330例COVID-19普通型患者的臨床特征和肝腎心功能實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，探討COVID-19輕癥患者是否存在肝、腎、心功能損傷的可能，以期為該病的早期診斷和治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年2月1日—3月3日收治的330例COVID-19普通型患者作為研究對(duì)象，COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家衛(wèi)生健康委頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[4]，排除患有肝、腎、心腦血管疾病、高脂血癥及惡性腫瘤病史者。本研究所有病人信息均經(jīng)醫(yī)院知情同意，并承諾對(duì)所涉病人個(gè)人信息進(jìn)行保密，符合倫理要求。患者的基本情況見表1。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集 收集患者住院期間一般資料，包括性別、年齡、有無(wú)疫區(qū)接觸史、臨床癥狀及疾病史等。

1.2.2血樣采集 用真空促凝管抽取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)肘關(guān)節(jié)靜脈血3 mL，3 500 r/min離心10 min后上機(jī)檢測(cè)。

1.2.3肝功能指標(biāo)檢測(cè) 標(biāo)本離心后直接使用東芝TBA 120FR型號(hào)全自動(dòng)生化分析儀對(duì)樣本進(jìn)行肝功能指標(biāo)檢測(cè)，生化試劑由武漢生之源提供；使用朗道的質(zhì)控品，每日質(zhì)控在控后上機(jī)進(jìn)行樣本檢測(cè)。肝功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、總膽汁酸(total bile acid, TBA)、總蛋白(total protein, TP)、白蛋白(albumin, ALB)及前白蛋白(prealbumin, PA)。各指標(biāo)的參考值范圍：ALT為男9～50 U/L、女7～40 U/L， AST為男15～40 U/L、女13～35 U/L，ALP為男45～125 U/L(20～49歲)、女35～100 U/L(20～49歲)及男女50～135 U/L(50～79歲),GGT為男10～60 U/L、女50～135 U/L，TBIL為0～21 μmol/L，TBA為0～10 μmol/L，TP為65～85 g/L，ALB為40～55 g/ L，PA為200～400 mg/L；ALT、AST、ALP、GGT、TBIL及TBA以高于參考值范圍上限為異常；TP、ALB及PA以低于參考值范圍下限為異常。

1.2.4腎功能指標(biāo)檢測(cè) 標(biāo)本離心后使用東芝TBA 120FR型號(hào)全自動(dòng)生化分析儀對(duì)樣本進(jìn)行腎功能指標(biāo)檢測(cè)，生化試劑由武漢生之源提供；使用朗道的質(zhì)控品，每日質(zhì)控在控后上機(jī)進(jìn)行樣本檢測(cè)。腎功能指標(biāo)包括尿素(carbamide, Urea)、肌酐(creatinine, Crea)、胱抑素C(cystatin C, Cysc)及β2微球蛋白(β2microglobulin, β2-MG)。各指標(biāo)的參考值范圍：Urea為男3.1～8.0 mmol/L、 女2.6～7.5 mmol/L， Crea為男57～97 μmol/L、女41～73 μmol/L，Cysc為0～1.03 mg/L，β2-MG為1～3 mg/L；各指標(biāo)以高于參考值范圍上限為異常。

1.2.5心功能指標(biāo)檢測(cè) 標(biāo)本離心后使用東芝TBA 120FR型號(hào)全自動(dòng)生化分析儀對(duì)樣本進(jìn)行心功能指標(biāo)檢測(cè)，生化試劑由武漢生之源提供；使用朗道的質(zhì)控品，每日質(zhì)控在控后方上機(jī)進(jìn)行樣本檢測(cè)。心功能指標(biāo)包括肌酸激酶(creatine kinase, CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes, CK-MB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)、α-羥丁酸脫氫酶(alpha-hydroxybutyrate dehydrogenase, HBDH)。各指標(biāo)的參考值范圍：CK為 男50～310 U/L、女 40～200 U/L， CK-MB為0～25 U/L， LDH為120～250 U/L、HBDH為72～182 U/L。各檢測(cè)指標(biāo)以高于參考范圍上限統(tǒng)計(jì)異常率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基本情況

330例COVID-19普通型患者中男性131例(39.7%)、女性199例(60.3%)，年齡9～87歲、平均(51.6±14.9)歲，有疫區(qū)接觸史者77例(23.3%)，發(fā)病至入院時(shí)間平均(13.1±7.8) d，臨床癥狀以發(fā)熱(75.1%)和咳嗽(67.5%)多見，其次有胸悶(29.0%)和乏力(20.9%)，少數(shù)患者(≤10%)有畏寒、咽部不適、頭暈頭痛、肌痛、腹痛腹瀉及惡心嘔吐等癥狀；男性和女性患者發(fā)生咳嗽和肌痛比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 330例COVID-19普通型患者一般臨床資料

2.2 指標(biāo)異常

COVID-19普通型患者各檢測(cè)指標(biāo)均有不同程度的異常率，異常率≥10%的指標(biāo)有ALT(21.8%)、AST(17.9%)、GGT(22.4%)、TP(29.1%)、ALB(57.6%)、PA(17.6%)、β2-MG(10.0%)、LDH(21.4%)、HBDH(14.9%)；男性和女性患者ALT、GGT及CK的異常率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 330例COVID-19普通型患者的生化指標(biāo)異常率

3 討論

自COVID-19疫情爆發(fā)以來(lái)，臨床研究大多關(guān)注重癥和危重癥患者的臨床并發(fā)癥及其治療，但因重癥和危重癥患者均有較嚴(yán)重的呼吸功能衰竭及嚴(yán)重的并發(fā)癥，無(wú)法客觀反映病毒感染初期是否會(huì)對(duì)器官功能造成損害[5]。且臨床上部分輕癥患者會(huì)在短期內(nèi)迅速發(fā)展為重癥，但原因尚不十分明確[6]。因此，為了解輕癥患者是否有發(fā)生器官功能損害的可能，本研究選取湖北省鄂州市330例COVID-19普通型患者作為研究對(duì)象，對(duì)患者臨床特征和生化指標(biāo)進(jìn)行回顧分析。

分析發(fā)現(xiàn)，患者總體年齡偏大，平均年齡(51.6±14.9)歲；感染后癥狀以發(fā)熱和咳嗽多見，部分患者出現(xiàn)胸悶和乏力，少數(shù)患者出現(xiàn)畏寒、咽部不適、頭暈頭痛、肌痛、腹痛腹瀉及惡心嘔吐等癥狀，男性和女性患者發(fā)生咳嗽和肌痛比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。最近的研究認(rèn)為COVID-19病毒可以通過(guò)與人體細(xì)胞表達(dá)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)受體結(jié)合，從而獲得在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制和轉(zhuǎn)移的能力[7]。而ACE2除了表達(dá)于肺泡上皮細(xì)胞外，同時(shí)在腸上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、心臟和動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞中均有豐富的表達(dá)，因此部分感染患者可出現(xiàn)消化道癥狀、心肌細(xì)胞受損及腎功能損害等。而男、女性在癥狀上出現(xiàn)的差異可能與生理結(jié)構(gòu)、生活方式及對(duì)疼痛的敏感度不同等有關(guān)。例如，在我國(guó)，男性吸煙者多于女性，當(dāng)受到外界刺激時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致其發(fā)生咳嗽的概率高于女性，而女性對(duì)疼痛則更為敏感，因此在患者自述癥狀時(shí)可能會(huì)因性別和個(gè)體差異存在不同。

通過(guò)對(duì)患者生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行異常率統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果均有不同程度的異常率，其中異常率在10%以上的指標(biāo)有ALT(21.8%)、AST(17.9%)、GGT(22.4%)、TP(29.1%)、ALB(57.6%)、PA(17.6%)、β2-MG(10.0%)、LDH(21.4%)及HBDH(14.9%)，說(shuō)明部分普通型患者可能會(huì)存在無(wú)明顯臨床癥狀的器官輕微受損。ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、TBA、TP、ALB及PA是肝功能檢測(cè)的常用指標(biāo)，聯(lián)合檢測(cè)這些指標(biāo)可對(duì)肝膽疾病進(jìn)行診斷及預(yù)后判斷[8-9]。其中ALT和AST是指示肝細(xì)胞發(fā)生損傷的敏感酶，當(dāng)肝細(xì)胞膜受損或通透性增加時(shí)，血清中ALT和AST濃度升高[8]；當(dāng)發(fā)生膽汁淤滯時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)GGT、ALP、TBIL及TBA的升高[9-10]；TP、ALB及PA則與肝臟的儲(chǔ)備和合成功能相關(guān)[11-12]。本次研究發(fā)現(xiàn)部分患者ALT和AST會(huì)有輕度升高，說(shuō)明COVID-19普通型患者中部分患者可能會(huì)出現(xiàn)肝細(xì)胞受損。此外，部分患者出現(xiàn)血清GGT濃度升高。GGT在肝臟中主要存在于肝細(xì)胞胞質(zhì)與肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞中[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道，ACE2在膽管上皮細(xì)胞呈高表達(dá)[14]。因此推測(cè)SARS-CoV-2感染后可能會(huì)對(duì)膽管上皮細(xì)胞造成一定損害，但是否為病毒直接對(duì)膽管細(xì)胞進(jìn)行攻擊尚待研究。部分患者出現(xiàn)TP、ALB及PA降低，尤其是ALB，約57.6%的患者出現(xiàn)ALB降低。血清蛋白降低反映了肝臟合成功能受損，但當(dāng)發(fā)生急性肝損害時(shí)血漿蛋白質(zhì)變化不大，且本研究中涉及的患者均為普通型患者，并無(wú)嚴(yán)重肝臟功能受損，因此有理由考慮可能是由于其它的肝外因素導(dǎo)致的蛋白降低。有研究發(fā)現(xiàn)，病毒性肝炎患者的肝功能指標(biāo)與正常人相比有類似的肝酶升高和蛋白的降低[15-16]。在以往對(duì)重癥急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)冠狀病毒感染患者的臨床研究中也發(fā)現(xiàn)了類似變化[17]，因此考慮SARS-CoV-2與SARS有相似的肝功能損害機(jī)制，與病毒性肝炎類似。此外，本研究結(jié)果顯示，男性患者ALT和GGT異常率高于女性，其確切原因不明，但推測(cè)可能與男性飲酒者較多，而女性飲酒者較少這一社會(huì)現(xiàn)象有關(guān)。在已報(bào)道的對(duì)其他疾病進(jìn)行研究的文獻(xiàn)中也有類似發(fā)現(xiàn)[18]，但因本文是回顧性研究，病歷對(duì)飲酒史無(wú)詳細(xì)記載，難以確認(rèn)這些患者的飲酒史，這也是本研究的不足。

Urea、Crea、Cysc及β2-MG是臨床上用于監(jiān)測(cè)患者腎功能情況的常用指標(biāo)，是指示腎小球?yàn)V過(guò)率降低、腎功能發(fā)生損傷的重要指標(biāo)，其中Cysc和β2-MG敏感性優(yōu)于Urea和Crea[19]。本次研究中Urea、Crea和Cysc異常率均較低，因本次研究對(duì)象均為COVID-19普通型患者，無(wú)明顯腎功能損害癥狀，因此Urea、Crea和Cysc均呈現(xiàn)較低的異常率。但值得關(guān)注的是，β2-MG異常率為10.0%，其異常率明顯高于其余3個(gè)指標(biāo)。β2-MG作為一種小分子球蛋白，正常情況下在血清和尿液中的含量極微，其升高可反映腎小球?yàn)V過(guò)功能損害或?yàn)V過(guò)負(fù)荷增加[20]。已有臨床研究表明，β2-MG用于評(píng)價(jià)腎功能比血清肌酐更靈敏，可用于提示腎功能的早期損害，血清β2-MG可作為評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過(guò)功能的理想指標(biāo)[21]。因此，本研究提示，COVID-19普通型患者雖無(wú)明顯腎功能損害癥狀，但不排除患者有腎小球?yàn)V過(guò)功能的輕微損傷。鑒于很多重型和危重型患者有不同程度的腎臟功能損害，因此在疾病的早期仍需密切觀察患者的腎功能情況。

在COVID-19患者的臨床研究中，有文獻(xiàn)報(bào)道了COVID-19患者合并爆發(fā)性心肌炎的病例，很多重癥患者也合并了嚴(yán)重的心功能損害[22-23]。本研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19普通型患者CK和CK-MB異常率較低，分別為0.6%和1.8%，而LDH(21.4%)和HBDH(14.9%)異常率較高。自COVID-19爆發(fā)以來(lái)，在以往的臨床病例報(bào)告中也有相似的發(fā)現(xiàn)[24]。研究發(fā)現(xiàn)，在心肌炎中LDH和HBDH會(huì)有明顯升高，二者呈正相關(guān)[25]。提示COVID-19患者可能有患心肌炎的風(fēng)險(xiǎn)，臨床上應(yīng)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和心電圖等進(jìn)行綜合判斷，早期診斷。本研究還發(fā)現(xiàn)，男性CK異常率高于女性。CK在骨骼肌中含量最多，而男性的肌肉群較女性更為發(fā)達(dá)，運(yùn)動(dòng)后，男性CK酶活性遠(yuǎn)高于女性[26]。本研究認(rèn)為，當(dāng)人體受到外界刺激時(shí)，男性因肌肉含量更高，相對(duì)損傷可能較女性多，因此CK活性升高較女性多，其異常率也相對(duì)較高。

綜上所述，本次研究COVID-19普通型患者臨床癥狀是以發(fā)熱和咳嗽為主，雖均無(wú)明顯的器官功能損害癥狀，但部分患者出現(xiàn)肝功能、腎功能及心功能實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)升高。由于臨床上有很多輕癥患者轉(zhuǎn)為重癥的病例，因此臨床上應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能、腎功能及心功能，尤其是針對(duì)患有基礎(chǔ)疾病的患者，避免在疾病發(fā)展過(guò)程中發(fā)生不可逆的器官功能損害，威脅患者生命安全。