肖若陶，徐楚瀟，陸 敏，劉 承，馬潞林

(北京大學(xué)第三醫(yī)院：1.泌尿外科；2.病理科，北京 100191)

腎細(xì)胞癌占成人惡性腫瘤的3%左右，是第3常見(jiàn)的泌尿系腫瘤，發(fā)病率逐年遞增[1]?？傮w而言，局限性腎癌經(jīng)手術(shù)治療后預(yù)后較好，5年生存率達(dá)85.8%～90.1%[2]。肉瘤樣分化是腎癌的一種罕見(jiàn)的病理特征，在所有腎癌中占5%左右[3]，合并肉瘤樣分化的腎癌通常稱(chēng)為肉瘤樣腎癌(sarcomatoid renal cell carcinoma,sRCC)。與普通腎癌病理類(lèi)型不同，sRCC的預(yù)后極差，多數(shù)患者在1年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移而死亡[4]。然而，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于sRCC的報(bào)道仍然少見(jiàn)。為進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)此類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)，本研究回顧性分析2015年1月至2020年7月于北京大學(xué)第三醫(yī)院手術(shù)治療的34例sRCC患者的臨床病理及預(yù)后資料，以指導(dǎo)臨床診療決策。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本組患者共34例。男性26例，女性8例。年齡為33～82歲，平均年齡為(56.32±9.93)歲。平均身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為(23.09±3.16)，范圍16.44～29.41。初診時(shí)7例為無(wú)癥狀體檢發(fā)現(xiàn)，有癥狀者27例，其中首發(fā)癥狀為血尿者13例、腰痛者8例、腹部腫塊者1例、乏力納差等非特異性癥狀者5例。美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American society of anesthesiologists,ASA)分級(jí)1級(jí)者6例、2級(jí)者24例、3級(jí)者4例。

1.2 治療方法術(shù)前所有患者行胸片、腹部超聲及泌尿系增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)檢查，依據(jù)影像學(xué)結(jié)果對(duì)合并瘤栓的患者參照Mayo分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)[5]，對(duì)懷疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者行正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography,PET-CT)明確。本組患者均成功接受手術(shù)治療。17例接受腹腔鏡手術(shù)，17例接受開(kāi)放手術(shù)。所有患者均行根治性腎切除術(shù)(伴或不伴瘤栓取出術(shù))，手術(shù)時(shí)間為73～561 min，平均手術(shù)時(shí)間為(309.38±116.21)min。中位術(shù)中出血量為650(10～4 700)mL。

術(shù)后所有標(biāo)本使用甲醛進(jìn)行固定。病理標(biāo)本由1位病理醫(yī)師負(fù)責(zé)檢查及報(bào)告，另1位高年資病理醫(yī)師負(fù)責(zé)審核。病理組織學(xué)分型采用2016年世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)腎細(xì)胞癌病理分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)胞核分級(jí)采用2016年WHO/ISUP核分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(4例患者因確診于2015年，病理報(bào)告采用2004版本W(wǎng)HO分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)及Fuhrman核分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))[6]。

1.3 術(shù)后隨訪對(duì)所有患者進(jìn)行門(mén)診或電話(huà)隨訪。推薦患者術(shù)后1年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)診1次，此后每6個(gè)月復(fù)診1次。每次復(fù)診常規(guī)行實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)[胸部X片、泌尿系超聲、CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)]檢查，對(duì)未在門(mén)診復(fù)診的患者進(jìn)行電話(huà)隨訪。對(duì)術(shù)前合并轉(zhuǎn)移或術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者使用舒尼替尼或索拉菲尼進(jìn)行靶向治療。

2 結(jié) 果

2.1 影像學(xué)結(jié)果腫瘤位于左側(cè)13例(38.2%)、右側(cè)21例(61.8%)，腫瘤直徑為3.8～20.0 cm，平均直徑為(9.71±3.50)cm。泌尿系增強(qiáng)CT腫物影像學(xué)特點(diǎn)：①平掃呈軟組織密度，形態(tài)不規(guī)則，與正常腎臟界限不清，少部分腫物內(nèi)部含鈣化灶(6/34)；②增強(qiáng)后腫物呈富血供表現(xiàn)，動(dòng)脈期腫物呈明顯不均勻強(qiáng)化，部分中間可見(jiàn)無(wú)強(qiáng)化壞死區(qū)域(18/34)；③靜脈期之后強(qiáng)化程度較前減低(圖1)。29例(85.3%)患者影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腎靜脈或下腔靜脈瘤栓，其中0級(jí)瘤栓7例(20.6%)、Ⅰ級(jí)瘤栓12例(35.3%)、Ⅱ級(jí)瘤栓6例(17.6%)、Ⅲ級(jí)瘤栓1例(2.9%)、Ⅳ級(jí)瘤栓3例(8.8%)。此外3例(8.8%)患者術(shù)前經(jīng)PET-CT檢查證實(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中1例合并雙肺及肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，2例合并骨轉(zhuǎn)移。

A:平掃可見(jiàn)右腎巨大腫物(11 cm×9 cm×10 cm)，呈軟組織密度影，內(nèi)部可見(jiàn)點(diǎn)狀鈣化灶，平均CT值約31.9 Hu；B:動(dòng)脈期腫物呈明顯不均勻強(qiáng)化，內(nèi)部可見(jiàn)無(wú)強(qiáng)化壞死區(qū)域，平均CT值61.9 Hu；C:靜脈期腫物強(qiáng)化較動(dòng)脈期減弱，平均CT值為55.7 Hu；D:冠狀位可見(jiàn)腫物與正常腎組織界限不清，呈侵襲性生長(zhǎng)。圖1 sRCC患者泌尿系增強(qiáng)CT圖像

2.2 病理學(xué)結(jié)果病理切片經(jīng)HE染色，鏡下見(jiàn)腫瘤組織可呈雙相分布，包含腎細(xì)胞癌成分和肉瘤成分各占一定比例。肉瘤成分在鏡下表現(xiàn)為多形性梭形細(xì)胞和巨細(xì)胞，排列緊密且不規(guī)則，可呈漩渦樣或巢狀排列(圖2)。本組患者組織學(xué)類(lèi)型為透明性細(xì)胞癌31例(91.2%)、乳頭狀細(xì)胞癌2例(5.9%)、未分類(lèi)癌1例(2.9%)。鏡下主要成分的核分級(jí)為2級(jí)者7例(20.6%)，3級(jí)者2例(5.9%)，4級(jí)者24例(70.6%)?？梢?jiàn)壞死者25例(73.5%)、腎竇侵犯者30例(88.2%)、腎周脂肪囊侵犯者9例(26.5%)、腎上腺侵犯者5例(14.7%)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者12例(35.3%)。

白色箭頭所指為壞死區(qū)域。圖2 sRCC患者病理鏡下觀(HE，×200)

2.3 預(yù)后情況28例(82.4%)患者獲得隨訪資料，隨訪時(shí)間為1～50個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為10個(gè)月。本組患者生存情況如圖3所示，16例(47.1%)患者隨訪過(guò)程中出現(xiàn)死亡，中位總體生存時(shí)間為14個(gè)月，1年和2年總體生存率為57.1%和32.1%。20例(58.8%)患者隨訪過(guò)程中出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，單發(fā)轉(zhuǎn)移10例(肺轉(zhuǎn)移6例、骨轉(zhuǎn)移2例、腦轉(zhuǎn)移2例)，全身多發(fā)轉(zhuǎn)移8例，另2例轉(zhuǎn)移部位不明確。中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為14個(gè)月，1年和2年無(wú)進(jìn)展生存率為50.7%和27.1%。

圖3 sRCC患者生存曲線

3 討 論

1968年FARROW等[7]學(xué)者發(fā)現(xiàn)一種腎癌在鏡下表現(xiàn)為多形性梭形細(xì)胞和巨細(xì)胞的混合成分，與肉瘤表現(xiàn)類(lèi)似，將此類(lèi)腎癌命名為“肉瘤樣腎癌”，隨后sRCC也被歸為獨(dú)立的組織學(xué)類(lèi)型。而后研究發(fā)現(xiàn)，在腎癌傳統(tǒng)組織學(xué)類(lèi)型中均可出現(xiàn)肉瘤樣成分，因此1997年美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)將sRCC從腎癌組織學(xué)類(lèi)型中移除，視為腎癌的一種特殊病理學(xué)特征，sRCC占總體腎癌的5%左右[3,8]。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道90%以上的sRCC患者初診時(shí)會(huì)伴隨臨床癥狀，其中以腰痛(51.0%)、血尿(22.0%～34.7%)及體重減輕(18.0%～22.6%)等癥狀為主[3-4,9-10]，與本組患者表現(xiàn)類(lèi)似。約有20%的患者在初診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位包括肺(34.6%～71.0%)、骨(13.0%～44.0%)、淋巴結(jié)(25%)等[3-4,10]。影像學(xué)上，一項(xiàng)回顧性研究對(duì)比了20例sRCC和25例腎臟透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)患者術(shù)前CT資料，發(fā)現(xiàn)sRCC相比ccRCC患者腫瘤的平均體積更大(7.7vs.5.0 cm，P=0.003)[11]，sRCC的瘤體周?chē)殡S更多新生粗大的血管(P<0.001)，瘤體強(qiáng)化也更加不均勻(P<0.001)[11]。然而，sRCC在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)上無(wú)特異性表現(xiàn)，其診斷依賴(lài)于術(shù)后病理學(xué)結(jié)果。

sRCC在光鏡下通?？梢?jiàn)腎細(xì)胞癌來(lái)源的上皮成分及肉瘤成分，2種成分各占一部分比例。肉瘤成分在光鏡下表現(xiàn)為排列致密的多形性梭形細(xì)胞或巨細(xì)胞團(tuán)塊，呈巢狀或漩渦狀分布，細(xì)胞核染色明顯，具有極高的核分裂象。約有90%的sRCC鏡下可見(jiàn)壞死成分，約30%可見(jiàn)血管侵犯，其中15%可見(jiàn)伴有橫紋肌樣分化[3-4,12]。本組患者出現(xiàn)壞死的比例為73.5%，與文獻(xiàn)報(bào)道相近，此外出現(xiàn)腎上腺侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率高達(dá)14.7%和35.3%，提示sRCC具有極高的侵襲性。部分sRCC在鏡下可完全呈肉瘤樣表現(xiàn)，難以同尿路上皮腫瘤肉瘤樣分化、腎上腺腫瘤肉瘤樣分化及未分化脂肪肉瘤等疾病相鑒別，此時(shí)可通過(guò)PAX2、PAX8等腎癌免疫組化標(biāo)記物染色進(jìn)行鑒別[13]。隨著二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，sRCC的突變特征也逐步被發(fā)現(xiàn)。2016年BI等[14]學(xué)者針對(duì)21例伴有肉瘤樣分化的腎透明細(xì)胞癌的上皮成分、肉瘤成分及癌旁組織進(jìn)行全外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)上皮成分與肉瘤成分共享41.7%的突變位點(diǎn)，其中最高的突變位點(diǎn)為WH、PBRM1、PTEN和SETD2。隨后該研究也揭示了TP53是肉瘤成分最常見(jiàn)的基因突變類(lèi)型，占總體成分的31.6%，而在配對(duì)的腎癌上皮成分中并未發(fā)現(xiàn)類(lèi)似結(jié)果[14]。此外，肉瘤成分在BAP1(10.5%)和ARID1A(15.7%)等腫瘤驅(qū)動(dòng)基因上表達(dá)也增加[14]。后續(xù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步揭示了sRCC在VHL、C10orf113、BAP1、TMEM97、CALML3、IL15、PTEN及TP53、NF2、RELN等位點(diǎn)的突變特點(diǎn)[15]，給sRCC的分子生物學(xué)診斷提供了相應(yīng)理論依據(jù)。

即使是局限性腎癌，如合并肉瘤樣分化在術(shù)后5～26個(gè)月內(nèi)仍有近80%患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[4,16]。當(dāng)sRCC術(shù)前合并轉(zhuǎn)移時(shí)，行減瘤術(shù)后1、3、5年腫瘤特異性生存率僅為33.7%、10.8%、6.2%[17]。本組患者術(shù)后1年內(nèi)存活率和無(wú)進(jìn)展生存率分別僅有57.1%和50.7%，術(shù)后2年降至32.1%和27.1%。無(wú)論是在細(xì)胞因子時(shí)代還是靶向治療時(shí)代，sRCC的輔助治療一直未取得重大突破。直至如今免疫治療時(shí)代，研究發(fā)現(xiàn)sRCC無(wú)論在PD1和PDL1的表達(dá)上，亦或是腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)上，均較普通病理類(lèi)型腎癌高[18-19]。隨后進(jìn)行了相應(yīng)臨床試驗(yàn)：一項(xiàng)CheckMate214臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，74例伊匹單抗聯(lián)合納武單抗相較于65例舒尼替尼單藥，高危sRCC的中位無(wú)進(jìn)展生存率(26.5個(gè)月vs.5.1個(gè)月，P=0.009 3)、完全緩解率(18.9%vs.3.1%)、局部緩解率(41.9%vs.20.0%)及中位生存時(shí)間(未達(dá)vs.14個(gè)月)均有顯著提高[20]；另一項(xiàng)Keynote-426前期臨床試驗(yàn)針對(duì)105例sRCC的研究，結(jié)果顯示sRCC患者使用帕博利珠單抗聯(lián)合阿西替尼相較于舒尼替尼單藥，客觀緩解率(58.8%vs.31.5%)、完全緩解率(11.8%vs.0%)及1年腫瘤無(wú)進(jìn)展生存率(57.0%vs.26.0%)均有提高[21]。研究者對(duì)目前臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行薈萃分析顯示，sRCC使用免疫治療相較于舒尼替尼單藥，客觀緩解率(50.0%vs.20.0%,RR=2.15,P<0.001)顯著提高，并且能夠降低40%的腫瘤進(jìn)展率(HR=0.56，P<0.001)和總體死亡率(HR=0.56，P=0.001)[22]。然而目前臨床試驗(yàn)納入的研究對(duì)象為轉(zhuǎn)移性腎癌，各項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)仍存在一定差異，對(duì)局限性sRCC是否進(jìn)行免疫治療目前證據(jù)不充分，因此需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)挖掘免疫治療在sRCC中的運(yùn)用價(jià)值。

綜上所述，sRCC是一種較為罕見(jiàn)的腎癌類(lèi)型，此類(lèi)患者在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)上并無(wú)明顯特異性表現(xiàn)，疾病的診斷主要依據(jù)病理學(xué)檢查。sRCC的預(yù)后極差，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及總體生存時(shí)間僅1年左右。目前免疫治療有望給sRCC患者帶來(lái)生存獲益，但仍需要更多證據(jù)證實(shí)其治療價(jià)值。