段萬里,胥博愈,任 偉,程永毅,孫 羿

( 1.陜西省人民醫(yī)院泌尿外科,陜西西安710061；2.西安醫(yī)學(xué)院普通外科,陜西西安 710021)

前列腺癌(prostate cancer，PC)是男性人群中最常見的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)PC發(fā)病率在男性所有腫瘤中位居第2[1]，而且其發(fā)病率有明顯的地理和種族差異。對PC的準確篩查，一方面可以避免過度診斷，另一方面可以對PC患者及時進行主動檢測或治療[2]。目前確定的PC危險因素有年齡、種族及遺傳。有研究表明前列腺炎與PC的發(fā)生、發(fā)展可能存在一定的關(guān)系[3]。近年來發(fā)現(xiàn)炎性指標(biāo)對癌癥的診斷及預(yù)后具有一定的價值[4]。直腸指診(digital rectal examination，DRE)聯(lián)合前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)檢查是診斷早期疑似PC的最佳方法。目前專家共識建議對50歲以上男性每年接受例行DRE和PSA檢查[5]，PSA及血常規(guī)檢測是體檢常規(guī)檢查項目,具有安全、快捷、患者易接受等優(yōu)點。但DRE的敏感性及特異性不足60%，而且對患者的DRE檢查需專業(yè)的泌尿外科醫(yī)生進行，加之患者對DRE的恐懼，限制了DRE的推廣應(yīng)用。

本研究通過評估年齡、血清總PSA(total PSA,tPSA)、游離PSA(free PSA,fPSA)、PSA密度(PSA density,PSAD)、前列腺體積(prostate volume,PV)、中性粒細胞計數(shù)(neutrophil count,NC)、淋巴細胞計數(shù)(lymphocyte count,LC)、血小板計數(shù)(platelet count,PLC)、中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)比值(neutrophil count/lymphocyte count ratio,NLR)、血小板計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)比值(platelet count/lymphocyte count ratio,PLR)在PC中的診斷價值，建立聯(lián)合診斷模型，評估其在PC中的診斷潛能。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014年1月至2018年期間在陜西省人民醫(yī)院檢測tPSA>4 ng/mL且行經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢并按排除標(biāo)準篩選后資料完整的546例患者的臨床資料。排除標(biāo)準：①檢查血清PSA之前1周內(nèi)行留置導(dǎo)尿及DRE，48 h內(nèi)留置尿管、膀胱鏡檢，24 h內(nèi)射精患者；②合并感染或急性炎癥反應(yīng)；③合并身體其他部位惡性腫瘤；④已行手術(shù)治療或內(nèi)分泌治療；⑤有凝血功能障礙、嚴重心腦血管等疾病。

1.2 方 法

1.2.1前列腺體積測定 前列腺體積通過超聲獲得，計算公式為：PV=0.52×前后徑(cm)×左右徑(cm)×上下徑(cm)。

1.2.2血常規(guī)測定 采集所有患者穿刺前空腹靜脈血，EDTA-Na2抗凝，采用SYSMEX XN550全自動血液分析儀及配套試劑，測定血常規(guī)，收集患者NC、LC、PLC數(shù)據(jù)，并計算NLR、PLR。

1.2.3PSA測定 采集所有患者穿刺前空腹靜脈血，經(jīng)離心后取血清采用放射免疫法測定tPSA、fPSA指標(biāo)，并計算PSAD。

2 結(jié) 果

2.1 總體數(shù)據(jù)中影響PC診斷的因素患者年齡(43～91)歲，平均(70.62±7.62)歲；病理結(jié)果顯示前列腺增生患者303例，PC患者243例，穿刺陽性率44.51%。單因素結(jié)果顯示年齡、tPSA、fPSA、PSAD、PV、NC、NLR是影響PC診斷的危險因素(P<0.05，表1)。

表1 單因素分析總體數(shù)據(jù)中影響PC診斷的因素 [Q2(Q1～Q3)]

將上述影響PC診斷的危險因素納入多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、tPSA、PV、NC是影響PC診斷的獨立危險因素(表2)。根據(jù)權(quán)重結(jié)果，建立診斷風(fēng)險模型公式：聯(lián)合診斷風(fēng)險評分(risk score，RS)=年齡+0.326×tPSA-0.163×PV-0.250×NC，并計算RS。

表2 多因素分析總體數(shù)據(jù)中影響PC診斷的因素

通過ROC曲線分析年齡、tPSA、PV、NC及RS診斷效果，結(jié)果顯示診斷價值依次為:RS>tPSA>PV>年齡>NC(圖1A)。即RS診斷價值最大，計算最大約登指數(shù)為0.544,其對應(yīng)聯(lián)合預(yù)測因子的值為68.03.當(dāng)以RS=68.03為臨界點時，其敏感度為0.815，特異度為0.729。

2.2 不同tPSA分組中影響PC診斷的因素根據(jù)血清tPSA水平將患者分為3組：即4～≤10 ng/mL組、10～≤20 ng/mL組、>20 ng/mL組。

2.2.1tPSA在4～≤10 ng/mL時影響PC診斷的因素 共125例患者，年齡52～86歲，平均年齡(68.95±6.89)歲。穿刺病理結(jié)果證實PC 30例，穿刺陽性率為24.00%。單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)PV(P<0.001)、PSAD(P<0.001)是可能影響PC診斷的因素。將PSAD、PV納入多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示PV是影響PC診斷的獨立危險因素(P<0.01)。通過ROC曲線分析PV、RS在4～≤10 ng/mL時的診斷效果，結(jié)果顯示診斷價值：PV>RS(圖1B)；即RS診斷價值較小，計算最大約登指數(shù)為0.405,其對應(yīng)聯(lián)合預(yù)測因子的值為63.00，當(dāng)以RS=63.00為臨界點時，其敏感度為0.700，特異度為0.705。

2.2.2tPSA在10～≤20 ng/mL時影響PC診斷的因素 共167例患者,年齡43～88歲，平均(70.05±8.00)歲，其中病理證實PC 45例，穿刺陽性率為26.9%。單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡(P<0.001)、fPSA(P<0.01)、PSAD(P<0.001)、PV(P<0.001)為可能影響PC診斷的因素。

將年齡、fPSA、PSAD、PV納入多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡(P<0.001)、fPSA(P<0.05)、PV(P<0.05)為影響PC診斷的獨立危險因素。根據(jù)權(quán)重結(jié)果，建立當(dāng)10 ng/mLRS>PV>年齡>fPSA(圖1C)。即RS1診斷價值最大，計算最大約登指數(shù)為0.513,其對應(yīng)聯(lián)合預(yù)測因子的值為57.98.當(dāng)以RS1=57.98為臨界點時，其敏感度為0.644，特異度為0.869。RS診斷價值次之，計算最大約登指數(shù)為0.499,其對應(yīng)聯(lián)合預(yù)測因子的值為64.57，當(dāng)以RS=60.32為臨界點時，其敏感度為0.778，特異度為0.721。

2.2.3tPSA>20 ng/mL時影響PC診斷的因素 共254例患者,年齡50～91歲，平均年齡(71.85±7.53)歲，其中病理證實PC168例，穿刺陽性率為66.14%。正態(tài)性檢驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有數(shù)據(jù)均為非正態(tài)分布。單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡(P<0.01)、tPSA(P<0.001)、fPSA(P<0.01)、PSAD(P<0.001)、NC(P<0.001)、NLR(P<0.001)、PLR(P<0.01)為可能影響PC診斷的因素。

將上述可能影響PC診斷的因素納入多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、PSAD、NC為影響PC診斷的獨立影響因素。根據(jù)權(quán)重結(jié)果，建立當(dāng)tPSA>20 ng/mL時的診斷風(fēng)險模型公式：RS2=年齡+11.822×PSAD-2.584×NC,并計算RS2值。

通過ROC曲線分析年齡、PSAD、NC、RS及RS2診斷PC效果，結(jié)果顯示診斷價值依次為RS2>RS>PSAD>NC>年齡(圖1D)。即RS2診斷價值最大，計算最大約登指數(shù)為0.622,其對應(yīng)聯(lián)合預(yù)測因子的值為72.78.當(dāng)以RS2=72.78為臨界點時，其敏感度為0.762，特異度為0.860。RS診斷價值次之，計算最大約登指數(shù)為0.575,其對應(yīng)聯(lián)合預(yù)測因子的值為77.64,當(dāng)以RS=77.64為臨界點時，其敏感度為0.738，特異度為0.837。

3 討 論

近年來,在世界范圍，尤其中國，PC的發(fā)病率和死亡率逐年攀升[6]。PC早期癥狀不明顯而且不被重視,確診時患者通常已進入晚期[7]。所以盡早發(fā)現(xiàn)并及時治療已成為影響PC患者預(yù)后的重要因素[8]。而尋找敏感性高、特異性強的診斷指標(biāo)從來都是PC研究的熱點?？紤]到過度診斷和過度治療的問題，學(xué)界對于PC篩查一直存在爭議。為了提高篩查效率并減少過度診斷，識別出可能從篩查中受益的高危個體，多指標(biāo)聯(lián)合危險因素的篩查能夠提高篩查效益和效率[9-10]。

PC易發(fā)于≥50歲男性,≥75歲發(fā)病率顯著上升。年齡已經(jīng)被確定是PC的危險因素[11]。PSA是PC的常用標(biāo)志物之一[12],但是PSA是前列腺上皮細胞的特異性抗原,而非PC的特異抗原,PSA與年齡、PV、泌尿系感染等因素相關(guān),因而在前列腺的診斷中特異性差。

已有多項研究表明,炎癥與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移存在關(guān)聯(lián),因為白細胞計數(shù)及其類型是全身性炎癥和免疫應(yīng)答的指標(biāo)，所以這些數(shù)值可能是良好的預(yù)測侵襲性腫瘤的生物標(biāo)志物[13-17]。中性粒細胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，也是循環(huán)系統(tǒng)中數(shù)量最多的白細胞。炎癥和癌癥通過中性粒細胞有著重要聯(lián)系，在腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移中起積極的作用。中性粒細胞可能被認為是多種癌癥類型的新靶點之一[18]。目前國內(nèi)研究表明PC患者的NLR水平顯著高于前列腺增生患者,且NLR是PC診斷的獨立預(yù)測因子[19]。但FUJITA等[21]研究表明日本男性血清中性粒細胞計數(shù)低可預(yù)測前列腺穿刺活檢陽性，白細胞計數(shù)與PC呈負相關(guān)，這與我們的研究一致。中性粒細胞減少癥在非亞裔美國人中存在PC分化差的風(fēng)險，而中性粒細胞減少與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎細胞癌的不良預(yù)后相關(guān)[22]。我們的研究進一步發(fā)現(xiàn)當(dāng)tPSA>20 ng/mL時，NC、NLR、PLR才對PC的診斷有價值，這也解釋了為什么RS在tPSA>20 ng/mL診斷價值最大。慢性炎癥會促進多種類型實體癌的發(fā)展，并可能有助于PC的發(fā)生[23]。腫瘤細胞分泌G-CSF、CXCL1、CXCL2、CXCL5、CXCL6等促炎性趨化因子并募集中性粒細胞[24]。這些趨化因子可能會影響PC男性患者的中性粒細胞計數(shù)。另研究報道前列腺增生是一種免疫性炎癥性疾病[25]，中性粒細胞和前列腺的體積相關(guān)[26]。因此可能的解釋也許是無癥狀的前列腺炎癥可能會增加中性粒細胞的數(shù)量。

在這項研究中我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)tPSA>4 ng/mL時，年齡、tPSA、PV、NC是影響PC診斷的獨立影響因素，進一步根據(jù)tPSA研究各分組影響PC診斷的獨立影響因素，并構(gòu)建相關(guān)的風(fēng)險模型。盡管我們的研究為回顧性研究，有一定的局限性，比如樣本量少、樣本來源單中心、沒有將DRE納入研究等，可能所建立的模型會有一定的偏倚。但建立的模型提高了PC篩查的特異性及敏感性，減少了不必要的穿刺和患者的痛苦,對PC手術(shù)的篩查及診斷有重要的參考價值。