唐佳佳，程 茜

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒保科 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶 400014)

近年來，全球兒童超重肥胖率逐漸增高。世界衛(wèi)生組織歐洲兒童肥胖監(jiān)測倡議(childhood obesity surveillance initiative，COSI)定期監(jiān)測兒童超重和肥胖的趨勢，大部分歐洲國家在近30年肥胖率增高了一倍，有些歐洲國家兒童超重率高達50%，甚至每3個兒童中，就有1個肥胖[1-2]。2016年首都兒研所對中國9個城市7歲以下兒童單純性肥胖調(diào)查結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，兒童超重總檢出率為8.4%，肥胖總檢出率為4.2%。因此尋找有效的預(yù)防及治療兒童超重肥胖措施迫在眉睫。早期生命階段被視為人類脂肪細胞發(fā)育和脂肪組織生長的關(guān)鍵時期[3]，生命第一年經(jīng)歷過體重快速增長的嬰兒在兒童及其成人期超重肥胖的可能性大大增加[4-6]。生命的第一年也是整個人生中飲食變化最豐富的一年，食物種類從單一的奶類逐漸過渡到各種常見食物，進食模式也有嬰兒期特有的兩個階段，即母乳/奶瓶喂養(yǎng)及輔食添加階段。有研究發(fā)現(xiàn)早期生命中不同營養(yǎng)物質(zhì)[7]的攝入量及喂養(yǎng)模式會導(dǎo)致超重肥胖風(fēng)險增加。本文將近年來生命早期喂養(yǎng)與超重肥胖關(guān)系的研究做一綜述，以期引起從事兒童早期發(fā)展工作的人們的重視。

1早期喂養(yǎng)中的營養(yǎng)成分

1.1蛋白質(zhì)

蛋白質(zhì)是機體生長發(fā)育及組織修復(fù)必不可少的營養(yǎng)素，主要來源于奶、雞蛋、大豆及肉類。從新生兒開始，隨著生長發(fā)育速度減慢，機體所需蛋白質(zhì)也逐漸減少，蛋白質(zhì)攝入過多可能影響脂肪代謝。較高的蛋白質(zhì)攝入量導(dǎo)致血漿中支鏈氨基酸(BCAAs)及其氧化產(chǎn)物短鏈?；鈮A的濃度增加，影響脂肪酸的β-氧化，血漿高BCAA血漿水平可能抑制脂肪氧化，從而促進身體脂肪沉積和肥胖[8]。

人乳的蛋白質(zhì)含量在出生后的第1個月高達2.09g/100kcal，之后降至1.2g/100kcal左右。常見的配方奶中蛋白質(zhì)含量為1.88～2.93g/100kcal。8～9月齡嬰兒的輔食中也常添加雞蛋、肉類等高蛋白的物質(zhì)。

在6月齡之前，大部分嬰兒以奶類為主要食物，主要有母乳及配方奶兩種來源。目前，大多數(shù)配方奶的蛋白質(zhì)含量高于母乳。歐洲兒童肥胖試驗小組納入1 500多名嬰兒進行長期隨訪，于2014年研究發(fā)現(xiàn)高蛋白組(higher protein，HP；2.90g/100kcal)6歲時BMI明顯高于低蛋白組(lower protein，LP；1.77g/100kcal)及母乳喂養(yǎng)組，而低蛋白組與母乳喂養(yǎng)組之間無明顯差異，HP組6歲兒童肥胖的風(fēng)險率是LP組的2.43倍。與LP組相比，HP組體內(nèi)脂肪過剩的風(fēng)險增加了1倍[9]。Inostroza等人于2014年、Ziegler等人于2015年分別研究發(fā)現(xiàn)，與高蛋白(>2g蛋白質(zhì)/100kcal)配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒相比，低蛋白(約1.6g蛋白質(zhì)/100kcal)配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒體重在3～12個月之間較低。說明蛋白含量高的配方奶可能導(dǎo)致肥胖。

目前對于既能維持正常的生長發(fā)育又不會增加后期肥胖風(fēng)險的奶類蛋白含量沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。歐盟和美國對配方奶中蛋白含量的下限(0～12個月)要求為1.8g/100kcal，然而，有試驗表明即使奶粉中蛋白含量約為1.6g/100kcal，嬰兒的生長也與WHO的生長標(biāo)準(zhǔn)無顯著差異[10]。

隨著嬰兒生長至添加輔食階段，蛋白質(zhì)的來源增多，除奶制品外，還可來源于素食(如大豆)、海鮮和肉類等。動物實驗已證明，不同來源的蛋白質(zhì)對小鼠脂肪的影響不同[11]。有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在輔食添加階段，嬰兒脂肪攝入量減少，蛋白質(zhì)攝入量增加[12]。Tang等人在2014年發(fā)現(xiàn)分別引入強化谷物和肉類為輔食的嬰兒超重肥胖發(fā)生情況并無明顯差別。為比較不同來源蛋白質(zhì)的影響，Tang在嬰兒7月齡時分別添加肉類或乳制品為輔食，兩組嬰兒的蛋白質(zhì)攝入量保持一致，結(jié)果表明乳制品組嬰兒超重肥胖的發(fā)生風(fēng)險高于肉類組[13]，故而認為攝入過量奶或奶制品蛋白會增加嬰兒超重肥胖風(fēng)險，而肉類中的蛋白質(zhì)似乎沒有類似風(fēng)險。說明不同來源的蛋白質(zhì)對嬰兒體重的影響不一致。

1.2母乳寡糖

母乳寡糖(human milk oligosaccharides，HMOs)是由2～10個單糖分子組成的低聚合糖類，由哺乳期的乳腺細胞合成并隨母乳分泌出體外。HMOs是母乳中僅次于乳糖和脂肪的固體成分，含量可達5～20g/L，其具有調(diào)節(jié)免疫、幫助大腦發(fā)育及調(diào)節(jié)腸道菌群等功能。HMOs可以選擇性地促進特定細菌(比如雙歧桿菌)的生長來調(diào)節(jié)腸道微生物組的分布，并在腸道細菌的作用下生成能調(diào)節(jié)能量消耗及禁食誘導(dǎo)脂肪因子(FIAF)的短鏈脂肪酸(SCFAs)，調(diào)控腸道糖異生，影響機體的糖代謝[14]，從而起到抑制肥胖的作用。動物乳汁中的低寡糖，如牛乳寡糖，Newburg等人于2015年已證實其能有效降低高脂飲食的小鼠的體重。而母乳低寡糖是否有相似的作用，由于各種限制，目前多基于觀察性研究。

HMOs并不是一種單一成分，目前已經(jīng)從母乳樣本中發(fā)現(xiàn)了200多種游離低聚糖結(jié)構(gòu)，多樣性遠遠大于其他哺乳動物的乳汁。其主要成分有20種，目前比較受關(guān)注的是2′-巖藻糖半乳糖(2-fucosyllactose,2′FL)和乳-n-新四糖(lacto-N-neotetraose,LNnT)，部分配方奶中已嘗試加入這兩種成分。

Lagstr?m等人[15]研究發(fā)現(xiàn)，HMOs的多樣性與1歲以內(nèi)兒童的體重呈負相關(guān)，2′FL的濃度與1歲以內(nèi)兒童體重呈正相關(guān)，LNnT的濃度與5歲內(nèi)兒童體重呈負相關(guān)。但該研究只取了3月齡時1次的母乳，母乳中的HMOs會隨著時間及嬰兒體格生長的變化而變化，因此其可能會造成結(jié)果偏移。Alderete等人于2015年研究了25對母嬰，雖然樣本數(shù)據(jù)量較少，但其納入排除標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格，且在1月齡及6月齡兩次收集母乳。分析發(fā)現(xiàn)1月齡時，HMOs的多樣性與脂肪量呈反比，LNnT濃度增加將降低體脂，但并未發(fā)現(xiàn)2′FL的濃度與體重有關(guān)。

配方奶中加入HMOs成分是否對嬰兒體重有影響？有研究對比了喂養(yǎng)普通配方奶和添加了2′FL、LNnT的嬰兒[16]，以及Marriage等人2015年對不同濃度2′FL的配方奶和普通配方奶喂養(yǎng)的嬰兒進行研究，發(fā)現(xiàn)體重變化均無明顯差別。

綜上所述，母乳中HMOs的多樣性與嬰兒體重呈負相關(guān)，2′FL/LNnT比值越高，可能對兒童體重的保護作用越大，但其具體成分及其含量對兒童體重的影響仍需進一步探究。在配方奶中，由于目前只有添加2種HMOs，無法保持HMOs的多樣性，且添加種類過少，尚無法論證其與超重肥胖的相關(guān)性。

1.3脂肪酸

母乳中主要的脂肪酸是DHA和AA[18]。我國侯建平2018年研究報道母乳中ALA和LA質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分別為0.79%～2.68%和14.88%～30.82%，配方奶中質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分別為1.16%～3.60%和13.24%～32.07%，ALA/LA值為1/5～1/15，母乳及配方奶中含量相似。添加輔食后，嬰兒不飽和脂肪酸的攝入與其食物的種類有關(guān)。常見植物油中含ω-6脂肪酸較多，而紫蘇、亞麻籽油及海洋魚類、牛羊肉中含有較豐富的ω-3脂肪酸[19]。

動物實驗中，添加EPA及低濃度AA可減少小鼠脂肪質(zhì)量的增加，對脂肪細胞的分化有較強的抑制作用[20]，而高濃度的AA對脂肪細胞的形成有促進作用，小鼠后期肥胖風(fēng)險率更大[21]。在早期喂養(yǎng)中，目前主要以添加母乳中ω-3脂肪酸為研究目標(biāo)。但一篇納入了11項對照試驗研究的meta分析未發(fā)現(xiàn)哺乳期母親添加ω-3脂肪酸與兒童的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)有確切的相關(guān)性[22]。分析原因認為與補充ω-3脂肪酸的類型、來源和劑量的異質(zhì)性有關(guān)，無法表明母乳中ω-3脂肪酸濃度增高對兒童期體重的影響。

有前瞻性研究表明ω-6/ω-3脂肪酸攝入比例增加，肥胖的發(fā)生風(fēng)險增加[23]，但這是在成人中的研究。Hauner于2012年研究發(fā)現(xiàn)在嬰兒中，其哺乳期母親增加ω-3脂肪酸和減少花生四烯酸的攝入量，并未顯示出對母乳喂養(yǎng)嬰兒脂肪質(zhì)量有明顯影響。不過該研究未嚴(yán)格控制母親飲食且對脂肪酸的濃度并未進行連續(xù)性檢測。上述試驗只分別提供了嬰兒期或兒童期在有限時期內(nèi)身體組成的數(shù)據(jù)，并不能對長期肥胖發(fā)展作出最終結(jié)論。

關(guān)于嬰兒期輔食中不飽和脂肪酸和超重肥胖的關(guān)系，目前缺乏相關(guān)臨床研究。歐洲食品安全局建議6～12個月嬰兒食物中脂肪的能量應(yīng)占總能量的40%，食物脂肪的來源中LA占4%，ALA占0.5%，而DHA應(yīng)至少攝入100mg/d。目前有研究表明，降低肥胖兒童飲食中ω-6/ω-3脂肪酸比例，12周后內(nèi)臟脂肪質(zhì)量明顯下降[24]，因此，輔食期降低ω-6/ω-3脂肪酸比例也可能對嬰兒期肥胖是保護因素，但仍需更多的實驗證據(jù)支持。

1.4維生素D

維生素D(VitD)是一種脂溶性維生素，也是一種激素前體，可以調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷平衡，促進腸道鈣的吸收，有利于骨的礦化，主要通過皮膚光照獲得。25羥維生素D[25(OH)D]是體內(nèi)維生素D通過代謝先后生成的穩(wěn)定的活性物質(zhì)，通常以其濃度來評估VitD的水平。1,25-二羥維生素D3[1’25(OH)2D]則是體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的主要活性物質(zhì)。母乳及配方奶中VitD含量較低，輔食期間天然的水果蔬菜等食物中VitD含量也不高，許多兒童戶外活動不足，日照時間短，因此兒童VitD普遍缺乏[25]，我國張浩等2021年研究顯示兒童維生素D缺乏率為27.9%，不足率為31.6%，通常需要額外補充。

大量研究表明，肥胖兒童的血清25(OH)D濃度普遍較低[26-27]，血清25(OH)D濃度及口服補充VitD的效果與BMI呈反比。在動物實驗中，1’25(OH)2D可以阻斷小鼠和豬的前體脂肪細胞的分化，從而降低其肥胖發(fā)生風(fēng)險[28]。Moore等人[29]發(fā)現(xiàn)25(OH)D不足的兒童發(fā)生肥胖的風(fēng)險高2～3倍。朱偉等人2013年研究表明予以大劑量1’25(OH)2D口服，對體重?zé)o明顯減輕作用，但可減少體脂及內(nèi)臟脂肪，但該研究樣本量較小且研究變量控制并不嚴(yán)謹(jǐn)，結(jié)果的可信度不高。Huey等人[30]進行了數(shù)據(jù)規(guī)模較大的研究，表明大劑量的VitD補充并不能減少體重、體脂率及內(nèi)臟脂肪。又有研究發(fā)現(xiàn)補充VitD與補充安慰劑或不補充相比，對5歲以下兒童生長曲線的影響無差異。

目前無確切相關(guān)實驗證據(jù)表明補充VitD對體重有降低作用。在人群中進行控制VitD的補充與體重的關(guān)系研究很難嚴(yán)格控制變量，飲食中的攝入及戶外活動時間均會造成較大的偏差，補充VitD是否能降低肥胖的風(fēng)險，仍需進一步探究。雖然目前的研究仍不能明確肥胖與VitD是否有雙向因果關(guān)系，但仍建議每日補充400IU VitD[31]，以促進鈣磷吸收，維持體內(nèi)鈣磷代謝平衡。

2早期喂養(yǎng)模式

2.1母乳喂養(yǎng)

母乳喂養(yǎng)是在世界范圍內(nèi)提倡的早期嬰兒喂養(yǎng)模式。中國母乳喂養(yǎng)率為84.6%(城市為83.5%，農(nóng)村為85.4%),6個月內(nèi)純母乳喂養(yǎng)率為58.5%(城市為62.0%，農(nóng)村為55.4%)[32]。大量的研究表明母乳喂養(yǎng)是兒童肥胖的重要保護因素。2013年日本的一項全國范圍內(nèi)的大規(guī)?？v向調(diào)查結(jié)果顯示6～7個月的純母乳喂養(yǎng)會降低學(xué)齡期兒童的超重和肥胖的風(fēng)險。一項meta分析包括9項研究，共計69 000多名兒童，也表明母乳喂養(yǎng)與兒童肥胖風(fēng)險顯著降低有關(guān)[33]。母乳喂養(yǎng)對兒童超重肥胖的影響，除前文所述母乳中的營養(yǎng)成分以外，也與喂養(yǎng)形式及喂養(yǎng)時長有關(guān)。

2.1.1喂養(yǎng)形式

母乳親喂與奶瓶喂養(yǎng)相比，乳汁量通過嬰兒吸吮乳頭刺激泌乳素分泌，與嬰兒自身需要量相符合，而奶瓶喂養(yǎng)奶量恒定，可能導(dǎo)致能量過度攝入。其次，哺乳過程中，蛋白質(zhì)含量逐漸降低，脂肪含量逐漸增高，可能是給嬰兒停止哺乳的一個“安全信號”。Disantis于2011年研究顯示，母乳親喂的嬰兒較奶瓶喂養(yǎng)(母乳或配方奶)的嬰兒對食物熱量的攝入有更好的自我控制能力，且有更高的飽腹感。奶瓶喂養(yǎng)(母乳或配方奶)與兒童后期體重快速增長有關(guān)。

2.1.2喂養(yǎng)時長

目前WHO建議純母乳喂養(yǎng)至6月齡，母乳喂養(yǎng)至2歲。但母乳喂養(yǎng)時間是否與其保護作用成正比，還尚未定論。來自世界衛(wèi)生組織歐洲COSI第四輪對歐盟地區(qū)兒童肥胖的調(diào)查[34]，共納入22個國家6～9歲兒童100 583名，表明母乳喂養(yǎng)時間<6個月的兒童比母乳喂養(yǎng)時間≥6個月的兒童肥胖率更高。不過另一項包含了13 557名16歲兒童的縱向追蹤研究，則發(fā)現(xiàn)延長母乳或純母乳喂養(yǎng)時間對學(xué)齡期兒童肥胖并無保護作用，但該研究只比較了母乳喂養(yǎng)時間長短，未比較配方奶與母乳喂養(yǎng)的區(qū)別，且對影響因素的控制較弱[35]。這些數(shù)據(jù)是基于觀察性研究，即使在調(diào)整了可測量的影響因素后，也有相當(dāng)大的殘留混淆風(fēng)險。因此，母乳喂養(yǎng)的時間是否與肥胖風(fēng)險成反比仍有待論證。

2.2輔食添加

輔食是嬰兒時期特有的飲食階段，嬰兒從母乳或配方奶逐漸過渡至家庭飲食，此時期正是嬰兒快速生長發(fā)育的關(guān)鍵時期，易出現(xiàn)營養(yǎng)過剩，引入輔食的時間、新鮮食物的添加順序及進食方式等都會影響日后的飲食習(xí)慣和喜好[36]，導(dǎo)致超重肥胖。

2.2.1添加時間

引入固體食物的時機是非常重要的，因為輔食的能量密度更高，不適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)攝入可能會導(dǎo)致嬰兒期生長加速，增加以后的肥胖風(fēng)險[12]。WHO建議輔食添加時間為6月齡后，但歐洲食品安全管理局主張在引入輔食時間不得早于17周，不得晚于26周。我國許曉麗等2018年研究報道82.3%的兒童在6月齡左右添加輔食，10.2%在不到4月齡就添加輔食，9.5%兒童大于9月齡才開始添加輔食。荷蘭一項對兒童引入輔食和生長發(fā)育情況的大型研究表示，4月齡前引入輔食則肥胖風(fēng)險增加，但在4～6個月或6個月后引入輔食對生長和后期肥胖風(fēng)險沒有差異影響[37]。

2.2.2輔食添加順序

輔食添加的順序會影響嬰兒對營養(yǎng)素的攝取，并在輔食添加階段奠定了兒童飲食偏好[12]，這都影響早期生長，比如鐵元素、碘元素及大多B族維生素從乳類中獲得較少，需要從輔食中獲取，因此通常建議從含鐵米粉開始添加輔食，再添加蔬菜等。大部分嬰兒天生喜甜咸鮮和高能量密度食物，討厭酸味及苦味[38]，輔食期多次重復(fù)提供各種蔬菜能夠提高兒童對蔬菜的接受度及喜好度[39]，因此過早引入甜食可能會導(dǎo)致兒童挑食，喜歡高甜高脂食物，后期難以接受蔬菜味道的飲食習(xí)慣，增加了兒童超重肥胖風(fēng)險。對于水果，有些家長早期會添加純果汁，苗兵等人2015年研究表明，與純凈水和牛奶相比，純果汁與含糖飲料均能導(dǎo)致體脂增加。因此不建議過早引入水果。

2.2.3輔食添加方式

以往傳統(tǒng)的添加輔食方式是用勺子喂養(yǎng)，但近年來“嬰兒主導(dǎo)的斷奶”方式越來越受歡迎，即允許嬰兒以任何方式自己進食食物，是一種以嬰兒為主導(dǎo)的喂養(yǎng)方式[40]，這種模式能促進更健康的體重增長[41]。有研究表明自主進食的嬰兒較用勺子喂養(yǎng)的嬰兒更容易接觸蔬菜[42]。Brown等2015年研究調(diào)查顯示自主進食的嬰兒具有更強的飽腹感和較低的超重可能性。但也有研究表明僅在配方奶喂養(yǎng)的嬰兒中兩種輔食添加模式對體重影響有區(qū)別，在母乳喂養(yǎng)中嬰兒體重增長無差別[43]。但目前對嬰兒主導(dǎo)的喂養(yǎng)模式與兒童超重肥胖的相關(guān)的臨床證據(jù)較薄弱，需要更多的數(shù)據(jù)分析。

小結(jié)：越來越多的證據(jù)表明，早期喂養(yǎng)與兒童的超重肥胖關(guān)系密切，在調(diào)節(jié)嬰兒的代謝途徑中起著關(guān)鍵作用，且具有潛在的長期結(jié)果。目前認為，嬰兒期高蛋白配方奶喂養(yǎng)會增加兒童超重肥胖風(fēng)險，但是肉類中的蛋白質(zhì)與超重肥胖無顯著關(guān)系。HMOs的多樣性與超重肥胖成反比，具體成分對體重的影響還需要進一步研究。不飽和脂肪酸和維生素D對體重的影響尚具有爭論。母乳喂養(yǎng)較奶瓶喂養(yǎng)的兒童超重肥胖的風(fēng)險更低。同時輔食引入的時間不應(yīng)早于17周，以嬰兒為主的新型輔食添加模式更有利于降低兒童超重肥胖率。但目前還有很多問題尚不完全清楚，有待進一步研究。