張敏，周世芮，段海平，劉耀東，李婷

(平頂山市第二人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 平頂山 467000)

流行病學(xué)調(diào)查顯示，急性腦梗死占卒中總?cè)藬?shù)的60%～80%，并呈明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]。目前公認(rèn)6 h以內(nèi)是靜脈溶栓治療急性腦梗死安全、有效的時(shí)間窗，可迅速、有效地改善或恢復(fù)梗死區(qū)腦組織血液灌注；反之，超出6 h后需進(jìn)一步行影像學(xué)評(píng)估，篩查可能獲益的患者，雖然延長(zhǎng)了治療時(shí)間窗，但治療成本增加，且4.0%～6.0%患者血管再閉塞或癥狀性腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。因此，對(duì)發(fā)病時(shí)間>6 h患者及時(shí)實(shí)施安全、有效的治療十分重要。本研究選取285例急性輕中-度腦梗死患者作為研究對(duì)象，探討替羅非班的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2019年12月平頂山市第二人民醫(yī)院收治的超出溶栓時(shí)間窗的285例急性輕-中度腦梗死患者作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案分為3組：對(duì)照組A(n=97)接受阿司匹林腸溶片或硫酸氫氯吡格雷片單藥治療；對(duì)照組B(n=94)接受阿司匹林腸溶片聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片治療；研究組(n=94)入院后接受替羅非班治療，24 h后序貫接受阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片單獨(dú)或聯(lián)合治療。研究組男52例，女42例；年齡41～79歲，平均(62.95±5.64)歲；發(fā)病至入院時(shí)間7.2～14.8 h，平均(11.20±1.32)h；根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)估病情程度為35例輕度，NIHSS 0～3分；59例中度，NIHSS 3～7分。對(duì)照組B男50例，女44例；年齡 42～81歲，平均(63.18±5.93)歲；發(fā)病至入院時(shí)間7.0～15.1 h，平均(10.86±1.50)h；病情程度為33例輕度，61例中度。對(duì)照組A男54例，女43例；年齡41～79歲，平均(62.85±5.72)歲；發(fā)病至入院時(shí)間7.1～14.9 h，平均(11.02±1.45)h；病情程度為36例輕度，61例中度。3組性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、病情程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)平頂山市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性起病，但距入院>6 h，超出靜脈溶栓時(shí)間窗；②局灶性神經(jīng)功能缺損(一側(cè)面部或肢體無(wú)力或麻木，語(yǔ)言障礙等)，NIHSS評(píng)分[3]1～6分；③影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶或癥狀體征持續(xù)24 h以上；④排除非血管性病因；⑤腦CT/MRI排除腦出血。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血或顱內(nèi)占位性病變；②入院前24 h服用抗凝藥物；③肝、腎等重要器官器質(zhì)性病變；④急性重度腦梗死(NIHSS評(píng)分>7分)；⑤心源性卒中；⑥近12周內(nèi)存在消化道出血、出血傾向或重大腦部手術(shù)史；⑦患有精神疾病。

1.3 治療方法

1.3.1對(duì)照組A 接受糾正水電解質(zhì)、酸堿紊亂、控制血糖、控制血壓、保護(hù)神經(jīng)功能、補(bǔ)液擴(kuò)容等對(duì)癥處理?？诜⑺酒チ帜c溶片(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113012)，每日100 mg或硫酸氫氯吡格雷片(樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123116)，每日75 mg。

1.3.2對(duì)照組B 接受同對(duì)照組A的基礎(chǔ)治療，口服阿司匹林腸溶片聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片，廠家、國(guó)藥準(zhǔn)字、用法、用量均同對(duì)照組A。

1.3.3研究組 于手背或前臂靜脈置入留置針，應(yīng)用微量泵持續(xù)泵入替羅非班(魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090328)，靜脈團(tuán)注6 mL后，以每小時(shí)6 mL的速度持續(xù)泵入24 h，第22小時(shí)復(fù)查頭顱CT，排除腦出血后序貫接受阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片單獨(dú)或聯(lián)合治療。

1.4 觀察指標(biāo)(1)治療效果。顯著改善：NIHSS評(píng)分0分或下降≥4分、Rankin修訂量表評(píng)分(menopause rating scale，mRS)≤2分。緩解：NIHSS評(píng)分下降<4分。無(wú)效：NIHSS評(píng)分>7分、mRS評(píng)分≥3分。惡化：臨床癥狀未出現(xiàn)任何改善，并出現(xiàn)加重趨勢(shì)。將顯著改善、緩解計(jì)入總有效并計(jì)算總有效率。(2)神經(jīng)功能缺損程度。以NIHSS評(píng)分評(píng)估兩組治療前、治療后1、14 d神經(jīng)缺損程度，總計(jì)0～42分，得分越低神經(jīng)功能缺損程度越輕。(3)日常生活自理能力。以mRS評(píng)估[4]比較兩組治療前、治療后1、14 d日常生活自理能力，總計(jì)5分，得分越低生活自理能力越強(qiáng)。(4)致死性出血發(fā)生情況。如消化道出血、腦出血等。

2 結(jié)果

2.1 治療效果治療后，研究組16例好轉(zhuǎn)，64例緩解，14例無(wú)效，0例惡化，總有效率為85.11%(80/94)；對(duì)照組A 6例好轉(zhuǎn)，61例緩解，22例無(wú)效，8例惡化，總有效率為69.07%(67/97)；對(duì)照組B 10例好轉(zhuǎn)，59例緩解，25例無(wú)效，0例惡化，總有效率為73.40%(69/94)。研究組總有效率高于對(duì)照組A、對(duì)照組B，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組A總有效率與對(duì)照組B比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 神經(jīng)缺損程度和生活自理能力整體分析發(fā)現(xiàn)，兩組NIHSS、mRS評(píng)分時(shí)間、組間、交互作用比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；進(jìn)一步兩兩比較：治療后1、14 d，研究組NIHSS、mRS評(píng)分均低于對(duì)照組A、對(duì)照組B，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1、2。

表1 3組NIHSS評(píng)分比較分)

表2 3組mRS評(píng)分比較分)

2.3 致死性出血發(fā)生情況對(duì)照組A出現(xiàn)8例出血、8例死亡，對(duì)照組B和研究組均未出現(xiàn)出血、死亡病例。

3 討論

及早開(kāi)通閉塞責(zé)任動(dòng)脈、改善側(cè)支循環(huán)血流、提高缺血區(qū)血流灌注量是目前臨床治療急性輕中-度腦梗死的關(guān)鍵[5]。然而受公眾卒中教育缺失、就診延遲導(dǎo)致超出時(shí)間窗等諸多因素影響，我國(guó)急性輕-中度腦梗死患者中僅有少數(shù)能夠及時(shí)接受靜脈溶栓治療。

動(dòng)脈粥樣硬化是急性腦梗死發(fā)生的最主要病理基礎(chǔ)，而血小板聚集、活化在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦梗死發(fā)病早期選擇性阻斷血小板聚集、黏附，減少血栓負(fù)荷，減小梗死面積，有助于改善神經(jīng)功能[6]。目前對(duì)急性輕-中度腦梗死多采用抗血小板治療，但關(guān)于選擇何種藥物仍是目前研究的重點(diǎn)。替羅非班作為酪氨酸小分子衍生物，可高效、可逆、特異性結(jié)合血小板表面Ⅱb/Ⅲa受體，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷纖維蛋白原結(jié)合過(guò)程，直接影響血小板最終聚集通路，從而阻斷血栓形成，加快新生血栓溶解，降低血栓負(fù)荷，促進(jìn)腦灌注恢復(fù)。杜大勇等[7]研究顯示，對(duì)于超時(shí)間窗急性腦梗死患者，替羅非班顯示出了良好的治療效果，且預(yù)后良好。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組總有效率高于對(duì)照組A、對(duì)照組B，表明替羅非班治療超時(shí)間窗急性輕-中度腦梗死效果確切。分析原因在于：口服阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片3～5 h后血藥濃度達(dá)到頂峰，替羅非班通過(guò)靜脈泵入，可直接進(jìn)入血液循環(huán)，快速到達(dá)靶血管，使微血管內(nèi)微血栓快速溶解，阻止急性血栓形成，減小梗死面積，實(shí)現(xiàn)血栓再通目的。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后1、14 d，NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分均低于對(duì)照組A和對(duì)照組B，表明替羅非班能有效減輕超時(shí)間窗急性輕中度腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損程度，提高日常生活自理能力，這可能歸因于替羅非班可緩解局部腦血管痙攣，減輕腦血管缺血程度，修復(fù)受損腦組織細(xì)胞，同時(shí)其還能改善新鮮梗死組織微循環(huán)，間接提高微循環(huán)灌注量，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)功能。同時(shí)，研究組無(wú)出血及死亡病例，表明替羅非班安全性良好。

綜上所述， 替羅非班治療超時(shí)間窗的急性輕-中度腦梗死患者效果確切，可減輕患者神經(jīng)功能缺損程度，提升日常生活自理能力且安全性良好。