徐樺敏，張會娟，秦貴軍，栗夏蓮，劉艷霞

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 內分泌科，河南 鄭州 450000)

垂體促甲狀腺激素(thyrotropin-secreting hormone，TSH)分泌瘤是一種罕見的垂體糖蛋白分泌瘤，占垂體瘤的1.0%～2.8%[1]，好發(fā)于40～50歲人群，男女發(fā)病率相當。垂體TSH分泌瘤發(fā)病機制尚不明確，臨床特征為血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)和/或血清游離甲狀腺素(free thyroxin，FT4)水平升高，TSH水平不被抑制并伴有不同程度的甲狀腺毒癥及甲狀腺腫，常被誤診為原發(fā)性甲狀腺功能亢進。該病起病隱匿，進展緩慢，多數表現為垂體大腺瘤，侵襲周圍組織，產生占位效應，如視力障礙及頭痛等。早期確診對該病的治療和預后有重要意義。本研究對7例垂體TSH分泌瘤患者的臨床資料進行回顧性分析，以加強臨床工作者對該疾病的認識。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析2016年7月至2020年8月就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院的7例垂體TSH分泌瘤患者的臨床資料。目前，垂體TSH分泌瘤尚無統(tǒng)一診斷標準，結合既往文獻[2-3]，制定以下診斷標準：(1)臨床表現為甲亢癥狀；(2)血清FT3和/或FT4水平升高，TSH水平升高或正常；(3)影像學檢查顯示垂體占位；(4)切除垂體腫瘤后FT3、FT4、TSH水平均下降；(5)TSH腫瘤免疫組化染色陽性；(6)奧曲肽抑制試驗陽性；(7)鞍區(qū)奧曲肽掃描陽性。其中(1)～(5)為診斷必備條件，(6)～(7)為診斷輔助條件。

1.2 方法

1.2.1搜集患者的一般資料 包括就診年齡、病程、就診原因和誤診史等。

1.2.2實驗室檢查 采用電化學發(fā)光法測定FT3(參考值：3.28～6.47 pmol·L-1)、FT4(參考值：7.90～18.4 pmol·L-1)、TSH(參考值：0.56～5.91 mIU·L-1)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)(參考值：0～34 IU·mL-1)、抗甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)(參考值：0～115 IU·mL-1)、促甲狀腺素受體抗體(thyrotropin receptor antibody，TRAb)(參考值：0～1.75 IU·L-1)、促甲狀腺受體刺激抗體(thyroid stimulating antibody，TsAb )(參考值：<0.55 IU·L-1)、促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH )(參考值：7.06～61.10 μg·L-1)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)(參考值：女，卵泡期2.39～6.60 IU·L-1，黃體期0.90～9.33 IU·L-1；男0～8.60 IU·L-1)、促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)(參考值：女，卵泡期3.03～8.08 IU·L-1，黃體期1.38～5.47 IU·L-1；男，1.50～12.40 IU·L-1)、泌乳素(prolactin，PRL)(參考值：女，5.18～26.53 μg·L-1；男，4.02～15.20 μg·L-1)、孕酮(progesterone，P)(參考值：女，卵泡期<0.10～0.30 μg·L-1，黃體期1.20～15.90 nμg·L-1；男<0.05～0.15 μg·L-1)、雌二醇(estrogen，E2)(參考值：女，卵泡期21.00～251.00 μg·L-1，黃體期21.00～312.00 ng·L-1；男，11.3～43.2 ng·L-1)、睪酮(testosterone，T)(參考值：女，0.11～0.57 μg·L-1，男2.49～8.36 μg·L-1。)、性激素結合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)(參考值：18～114 nmol·L-1)、生長激素(growth hormone，GH)(參考值：0.06～5.00 μg·L-1)。

1.2.3影像學檢查 通過鞍區(qū)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)平掃加增強檢查，描述垂體瘤大小、形狀、位置及向周圍組織侵襲情況。通過鞍區(qū)CT薄層掃描，評估鞍區(qū)骨質變化。通過甲狀腺超聲檢查評估甲狀腺大小、體積、回聲及血流情況。

1.2.4奧曲肽抑制試驗 患者于試驗當天8：00、16：00和 20：00接受奧曲肽0.1 mg皮下注射，注射前及第1次注射后2、4、6、8、24 h分別采血測定血清TSH水平。

2 結果

2.1 患者的臨床資料7例垂體TSH分泌瘤患者，男3例，女4例，中位年齡30.0歲，病程0.5 a。1例表現為月經紊亂，但不伴泌乳、多毛、痤瘡；6例表現為不同程度的甲狀腺毒癥，如心悸、體重下降、多食易饑、手抖，其中1例伴眼球突出、右眼視野缺損，不伴視力障礙。1例曾被誤診為多囊卵巢綜合征，3例在確診前被診斷為原發(fā)性甲亢并接受錯誤治療。6例接受2次甲狀腺手術。見表1。

表1 垂體TSH分泌瘤患者的臨床資料

2.2 實驗室檢查結果

2.2.1甲狀腺功能及相關抗體 4例FT3和/或FT4水平升高伴TSH水平不被抑制，其中1例TPOAB和TGAB水平明顯升高，2例FT3、FT4水平升高伴TSH水平正常，1例 FT3、FT4水平正常伴TSH水平升高(接受2次甲狀腺手術)。見表2。

表2 垂體TSH分泌瘤患者的甲狀腺功能及相關抗體水平

2.2.2垂體TSH分泌瘤患者的性激素、性激素結核球蛋白及垂體相關激素 1例PRL水平稍高，1例T水平升高。1例LH和FSH水平均高于正常，但T正常，未查SHBG和游離睪酮。SHBG升高3例。見表3。

表3 垂體TSH分泌瘤患者的性激素、性激素結核球蛋白及垂體相關激素水平

2.3 影像學檢查垂體MRI提示1例微腺瘤，6例大腺瘤，中位直徑為17.0 mm。其中例1病變累及蝶竇、斜坡及雙側篩竇。CT提示病變周圍骨質破壞，例6顯示視交叉神經受壓，且CT提示腫瘤鄰近骨質稍變薄。3例甲狀腺彩超示甲狀腺輕中度腫大。見表4。

表4 TSH瘤患者的影像學檢查、腫瘤大小、24 h TSH抑制率、免疫組化以及隨訪、預后

2.4 奧曲肽抑制試驗24 h TSH中位抑制率為67.1%。見表4。

2.5 病理檢查結果6例在鄭州大學第一附屬醫(yī)院接受經蝶竇垂體腺瘤切除術，術后病理均提示垂體腺瘤。1例術后未行垂體相關激素免疫組化檢查。1例免疫組化染色TSH(-)，3例TSH(+)，1例TSH(+)，這5例免疫組化染色PRL均陽性，有2例GH(+)，1例GH(±)。見表4。

2.6 治療和預后本研究中，4例患者術前接受奧曲肽微球針治療，FT3、FT4、TSH水平均明顯降低，但只有1例患者腫瘤體積縮小。1例于外院接受垂體瘤切除術外，6例確診垂體TSH分泌瘤后均于鄭州大學第一附屬醫(yī)院接受經蝶竇垂體腺瘤切除術。術后3～16 d檢測血清甲狀腺激素水平，2例FT4水平無明顯變化，3例TSH水平正常，3例TSH水平低于正常范圍下限。1例術后半月因顱內感染死亡，隨訪2～16個月后，5例MRI結果顯示無腫瘤殘余，4例甲狀腺功能恢復正常。1例手術前后閉經，術前曾在外院診斷為多囊卵巢綜合征，但在鄭州大學第一附屬醫(yī)院查胰島素釋放試驗、性激素六項、子宮附件彩超后，排除多囊卵巢綜合征。

3 討論

垂體TSH分泌瘤主要表現為甲狀腺毒癥和甲狀腺腫，極易被誤診為原發(fā)性甲亢，如果接受抗甲狀腺、放射碘或手術治療，不僅不能有效控制病情，反而會刺激腫瘤加速生長，引發(fā)嚴重后果。本研究中有3例被誤診為原發(fā)性甲亢，例3、4接受抗甲狀腺藥物治療后效果不佳，垂體MRI提示垂體瘤。例6曾因眼球突出、易饑多食、手抖，伴心悸、乏力、怕熱、大便次數增加，實驗室檢查FT3、FT4水平偏高，TSH水平不詳(未見檢查結果單)，被誤診為甲亢長達10 a，期間接受抗甲狀腺藥物治療及兩次甲狀腺手術，但效果均不佳，垂體MRI提示垂體瘤伴視交叉神經受壓上抬。此外，TSH瘤還需和甲減、單純性甲狀腺腫、垂體型甲狀腺激素抵抗綜合征、Pendred綜合征相鑒別。血漿結合蛋白異常、甲狀腺激素自身抗體增多、方法學假象以及妊娠、精神性疾病或藥物等也可引起甲狀腺激素水平異常。因此，在臨床診斷過程中需全面了解患者病史，必要時可多次、不同實驗室重復測定甲狀腺功能，亦或行垂體功能試驗及相關基因檢測進行鑒別診斷。

垂體TSH分泌瘤中20%～25%為混合瘤，主要為TSH/GH或TSH/PRL混合瘤[4]，患者臨床表現為肢端肥大、溢乳、閉經等[5-6]。有報道指出，垂體瘤免疫組化染色顯示其他垂體激素陽性并不一定表明體內相關激素高分泌[7]，可能與手術標本中混雜有正常垂體組織有關。本文中例3和例5 GH染色陽性，但基礎GH水平都不高，且均未出現肢端肥大表現。接受垂體瘤免疫組化檢查的5例患者，PRL染色均陽性，僅例5血PRL稍高于正常值，但患者既無溢乳亦無月經紊亂。僅例7出現月經紊亂，但患者血PRL水平正常且無溢乳。此外，分別有研究報道43例和90例TSH瘤中均有3例TSH免疫組化染色為陰性，但后者經蛋白酶處理后，TSH免疫組化染色又變成陽性，推測可能與檢測TSH的抗體反應不靈敏或其他因素有關[8-9]。本研究有1例患者腫瘤組織免疫組化染色TSH為陰性。因此，垂體TSH混合瘤的診斷需結合臨床表現、免疫組化染色及相關激素水平進行綜合判斷。

垂體TSH分泌瘤患者的血清學特點是甲狀腺激素水平升高的同時伴TSH水平不被抑制。分別有研究報道30%和58%的垂體TSH分泌瘤患者血清TSH處于正常水平，可能與TSH生物活性增加有關[8,10]。本研究中2例TSH水平正常，1例甲狀腺激素水平在正常范圍內，可能與患者接受2次甲狀腺部分切除術，導致合成甲狀腺激素的甲狀腺細胞太少有關。此外，垂體TSH分泌瘤甲狀腺自身抗體如TRAb、TPOAb、TGAb通常為陰性，本研究中1例患者體內TPOAb、TGAb水平明顯升高，提示TSH瘤可能與橋本甲狀腺炎共存，這可能可以解釋此患者血清FT3水平正常，但FT4和TSH水平升高且無明顯甲狀腺毒癥。

垂體TSH分泌瘤細胞表面表達生長抑素受體，因而生長抑素試驗可用于協助診斷垂體TSH分泌瘤。但國內外各醫(yī)院使用的生長抑素類似物類型和/或方案并不統(tǒng)一，因此，目前關于生長抑素抑制試驗的結果判定尚缺乏統(tǒng)一的標準。國內有研究報道了24例TSH瘤患者奧曲肽抑制試驗結果，其24 h TSH抑制率26.2%～94.9%，中位抑制率71.8%[11]。本研究中7例接受奧曲肽抑制試驗，24 h TSH抑制率56.0%～88.4%，中位抑制率67.1%。

歐洲甲狀腺協會指南推薦手術切除垂體TSH分泌瘤作為一線治療方法[4]。手術可以使高達80%的TSH瘤患者的甲狀腺功能恢復正常[11]。本研究中6例接受手術治療的患者，4例甲狀腺功能恢復正常。此外，有研究報道，生長抑素類似物能使約95%的垂體TSH分泌瘤患者甲狀腺功能恢復正常，50%的患者腫瘤體積縮小[10]。本研究中4例患者術前接受奧曲肽微球針治療，FT3、FT4、TSH水平均明顯降低，但只有1例患者影像學結果提示腫瘤體積縮小，可能與其用藥時間較短或垂體TSH分泌瘤細胞膜上表達的生長抑素受體種類和/或數量不同有關。此外，多巴胺受體激動劑在治療垂體TSH分泌瘤方面具有異質性，對TSH/PRL混合瘤患者效果較好。本研究中1例患者應用溴隱亭5月余，癥狀無好轉。

綜上所述，垂體TSH分泌瘤多為大腺瘤，部分患者接受甲狀腺手術治療后腺瘤增大，提示此病在臨床上極易被誤診。對于血清甲狀腺激素水平升高，TSH水平不低于正常的患者，醫(yī)生考慮垂體TSH分泌瘤的可能。垂體MRI平掃加增強、奧曲肽抑制試驗亦可協助診斷。經蝶鞍區(qū)占位切除術為本病首選治療方案，大多可獲良好效果，術后應長期密切隨訪。