黃 琳，李 慧，張 艷，周健美

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 血液凈化中心，安徽 蕪湖 241001)

慢性腎臟病的全球發(fā)病率正快速增長，嚴(yán)重影響公眾生命健康。腎性貧血是最常見的并發(fā)癥之一，透析患者需密切監(jiān)測血紅蛋白(Hb)濃度[1]。Hb濃度過低或過高都會增加患者的心血管疾病及死亡風(fēng)險[2-3]。透析人群普遍存在Hb波動現(xiàn)象，最主要原因是短期、間斷性使用外源性紅細(xì)胞生成刺激劑影響骨髓造血功能[4]。近年來，不斷有學(xué)者深入研究Hb變異性與血液透析患者預(yù)后的關(guān)系。本研究結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，通過單中心、回顧性研究分析維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者Hb波動現(xiàn)狀，探討Hb變異性對MHD患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象和納入標(biāo)準(zhǔn) 選取2014年7月在弋磯山醫(yī)院血液凈化中心行MHD患者52例，其中男25例，女27例，男女比為0.9>∶>1，年齡24～83歲，平均年齡(54.72±16.12)歲，透析齡9～164個月。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②透析齡超過6個月；③每周透析2～3次，每次持續(xù)4 h；④至少每2個月檢測1次Hb；⑤患者基本臨床資料完整，包括性別、年齡、透析齡、原發(fā)病等。所有患者均采用碳酸氫鹽透析液，F(xiàn)X80聚砜膜透析器(德國費森尤斯公司)。血流量不低于200 mL/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：①消化道急性出血或存在其他部位活動性出血，女性月經(jīng)紊亂者；②急性腎衰竭行急癥透析治療者；③血液系統(tǒng)疾病所致貧血；④未控制的活動性系統(tǒng)性疾病；⑤嚴(yán)重感染、輸血及腎上腺皮質(zhì)激素治療；⑥惡性腫瘤或其他嚴(yán)重臟器疾病患者。

1.2 有關(guān)分組和定義

1.2.1 Hb目標(biāo)范圍 美國改善全球腎臟病預(yù)后(KDIGO)指南建議MHD患者Hb目標(biāo)值一般不超過115 g/L，不應(yīng)超過130 g/L。美國腎臟病與透析病人生存質(zhì)量指導(dǎo)(KDOQI)和歐洲腎臟最佳臨床實踐(ERBP)指南推薦Hb治療目標(biāo)值均為110～120 g/L，不推薦>130 g/L。綜合各指南意見，本文擬定Hb目標(biāo)值為110～120 g/L。

1.2.2 圍繞目標(biāo)Hb值分組 持續(xù)低于目標(biāo)范圍(CL)：患者每次Hb檢測值均<110 g/L；圍繞目標(biāo)范圍下限波動(LAL)：患者Hb檢測值至少一次<110 g/L，至少一次位于110～120 g/L，無任何一次>120 g/L；持續(xù)達標(biāo)(CT)：患者每次Hb檢測值均在110～120 g/L；圍繞目標(biāo)范圍上限波動(LAH)：患者Hb檢測值至少一次>120 g/L，至少一次位于110～120 g/L，無任何一次<110 g/L；持續(xù)高于目標(biāo)范圍(CH)：患者每次Hb檢測值均>120 g/L；高波動(HA)：患者Hb檢測值包括低于、高于目標(biāo)范圍，有或沒有處于目標(biāo)范圍，即為至少一次<110 g/L且至少一次>120 g/L。

1.2.3 Hb波動判斷 Hb波動模式：根據(jù)圍繞目標(biāo)Hb值6種分組為依據(jù)，LAL、LAH、HA為波動，CL、CT、CH為無波動；Hb最高最低差值：所有Hb檢測值最高與最低差值超過15 g/L為波動；與基線Hb比：以患者第一次Hb檢測值為基線值，患者每次Hb檢測值與基線水平相比差值絕對值超過15 g/L為波動。

1.2.4 Hb變異性指標(biāo) 標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation SD)：Hb值與平均值的殘余偏差；變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)：Hb標(biāo)準(zhǔn)差與Hb平均值的比值。

1.2.5 研究終點 終點事件以全因死亡或出現(xiàn)心、腦血管事件為研究終點，心血管事件包括急性心衰、急性冠脈綜合征、心肌炎、心絞痛、心律失常、高血壓急癥、慢性心衰急性發(fā)作或加重、冠脈搭橋術(shù)、經(jīng)皮冠脈介入術(shù)；腦血管事件包括出血性及缺血性疾病。

1.3 研究方法 收集52例患者的基本臨床資料觀察6個月，并隨訪12個月。①觀察期：入選患者進入觀察期即檢測一次Hb值(基線值)，后每2個月檢測一次Hb值，每次于透析前抽取靜脈血送檢。②隨訪期：記錄患者發(fā)生心腦血管事件和死亡及其原因等。根據(jù)終點事件分為發(fā)生不良事件組、未發(fā)生不良事件組，以Hb的SD和CV代表患者Hb變異性，圍繞Hb目標(biāo)范圍分為CL、LAL、CT、LAH、CH、HA共6組，比較兩組間Hb變異性有無差異；以Hb標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)平均數(shù)為界，分為高/低SD組、高/低CV組，用Kaplan-Meier分析Hb變異性與生存率的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 MHD患者病因分布 52例患者原發(fā)病分布為：原發(fā)性腎小球腎炎21例，繼發(fā)性腎小球腎炎19例(高血壓性腎病9例，糖尿病性腎病5例，高尿酸性腎病3例，自身免疫性腎病2例)，囊腫性腎病4例，其他原因不明8例。

2.2 Hb情況

2.2.1 Hb分布情況 入選患者均進行4次檢測，共208次。Hb總體平均值為(109.75±10.92)g/L，基線值為(109.17±10.40)g/L，隨后3次Hb平均值分別為(108.44±10.96)g/L、(109.37±11.02)g/L、(112.02±11.27)g/L。第1～4次Hb檢測值達標(biāo)人數(shù)分別為20例(38.46%)、18例(34.62%)、23例(44.23%)、19例(36.54%)，低于目標(biāo)范圍分別為27例(51.92%)、28例(53.85%)、25例(48.08%)、26例(50.00%)，高于目標(biāo)范圍分別為5例(9.62%)、6例(11.54%)、4例(7.69%)、7例(13.46%)。

2.2.2 Hb變化情況 患者Hb的4次檢測值CL、LAL、CT、LAH、CH、HA組分別為11、24、7、4、1、5例。24例患者(46.15%)圍繞目標(biāo)下限波動，1例(1.92%)持續(xù)高于目標(biāo)范圍。按Hb波動模式分組，波動組33例，無波動組19例；按與基線Hb比分組，波動組29例，無波動組23例；按Hb最高最低值分組，波動組27例，無波動組25例。

2.3 Hb變異性與患者預(yù)后關(guān)系

2.3.1 Hb變異性與發(fā)生不良事件關(guān)系 患者隨訪期發(fā)生不良事件共10例(19.23%)，其中心血管事件6例、腦血管事件2例、死亡2例。兩組患者在性別、年齡、透析齡和Hb平均值上比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，發(fā)生不良事件組平均SD和CV值均高于未發(fā)生不良事件組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。發(fā)生不良事件組中，CL、LAL、CT、LAH、HA組分別為2、3、1、1、3例，與未發(fā)生不良事件組比較，僅HA組Hb值波動越大，不良事件發(fā)生率越高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 Hb變異性與發(fā)生不良事件的關(guān)系

2.3.2 Hb變異性與患者生存率 入選患者隨訪12個月，發(fā)生不良事件共10例。以Hb的平均SD和CV值(7.01±3.10、0.064±0.027)為界，分為高/低SD組、高/低CV組(圖1A、B)，Kaplan-Meier分析顯示，高SD組、高CV組患者生存率均低于低SD組、低CV組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見圖1C，比較HA組與其余5組患者生存率，提示HA組患者生存率較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

A.SD與生存率的關(guān)系；B.CV與生存率的關(guān)系；C.HA與生存率的關(guān)系(生存時間以月為單位)。

3 討論

慢性腎病全球發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后，腎性貧血與血液透析患者的預(yù)后密切相關(guān)[5]。研究顯示我國血液透析患者貧血的達標(biāo)率僅為18.6%，嚴(yán)重影響患者生存率。多數(shù)臨床醫(yī)師將110～120 g/L作為Hb目標(biāo)范圍，但只有10%的透析患者6個月內(nèi)Hb維持在此范圍內(nèi)，剩下的90%經(jīng)常于靶目標(biāo)范圍外波動[6-7]。

3.1 Hb變異性分布與變化情況 臨床上MHD患者普遍存在Hb波動現(xiàn)象[4]。林攀等分析復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院163例MHD患者，也得出上述結(jié)論[8]。本研究對52例透析患者4次Hb值分析發(fā)現(xiàn)，大部分患者圍繞目標(biāo)下限波動(46.15%)，僅13.46%持續(xù)位于目標(biāo)范圍內(nèi)波動。但也有研究顯示血液透析患者Hb主要圍繞目標(biāo)上限波動，這可能與各指南對Hb目標(biāo)范圍建議不一致、為追求Hb達標(biāo)而大劑量使用促紅細(xì)胞生成劑及頻繁調(diào)整劑量有關(guān)。

3.2 Hb變異性與患者預(yù)后的關(guān)系 Hb濃度過高或過低都會增加患者心血管疾病及死亡風(fēng)險[3,9]。而Hb變異性是否也與血液透析患者預(yù)后相關(guān)呢？對此，臨床上已進行很多研究，結(jié)論卻不盡一致。如Brunelli等發(fā)現(xiàn)MHD患者Hb變異性與全因死亡率無明顯相關(guān)性[10]，但也有研究表明透析患者Hb變異性較大者生存率較低，Takahiro等分析1 086例MHD患者，發(fā)現(xiàn)Hb波動幅度越大，其心腦血管事件、住院率、感染顯著增高[11]。

本研究采用國際公認(rèn)的Hb的SD和CV及Hb不同波動范圍進行分組描述Hb變異性。根據(jù)發(fā)生心腦血管事件或死亡事件分為發(fā)生不良事件組和未發(fā)生不良事件組，結(jié)果表明血液透析患者SD和CV增大，不良事件發(fā)生率增加，HA組較其他幾組發(fā)生不良事件風(fēng)險增加。運用Kaplan-Meier生存曲線分析上述變量與患者生存率的關(guān)系，結(jié)果再次表明Hb變異影響患者預(yù)后，變異性較低生存率較高，與許多研究結(jié)果一致。Hb變異性影響患者預(yù)后的可能原因為Hb波動引起輸送至組織器官的氧供出現(xiàn)周期性波動，誘使組織細(xì)胞反復(fù)出現(xiàn)缺血缺氧，導(dǎo)致器官功能障礙和臨床不良事件的發(fā)生。缺血缺氧伴隨的自主神經(jīng)系統(tǒng)損傷也是導(dǎo)致患者猝死的重要危險因素。此外，Hb波動可致鐵平衡失調(diào)誘發(fā)不良反應(yīng)。因此，MHD患者預(yù)后不僅與Hb水平有關(guān)，還與Hb波動有關(guān)。

慢性腎病患者Hb變異性原因眾多，如患者自身特征、各種合并癥及住院因素、藥物與非藥物相關(guān)因素等。本文局限性在于沒有統(tǒng)計慢性腎病患者ESAs用量、鐵代謝指標(biāo)及其他生化指標(biāo)等，這些可能直接影響Hb變異及患者預(yù)后。此外，本研究樣本量相對較小，對Hb變異性的評估方法有限，結(jié)論仍需隨機大樣本研究進一步支持。

(致謝：感謝唐紅進老師對本文研究工作、論文撰寫及修改提出的寶貴建議。)