朱益平，何 楊，盛莉莉

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率位居世界前列[1]。手術(shù)是Ⅱ/Ⅲ期患者的主要治療方式[2]，然而，即使接受D2根治術(shù)后，依然有40%的患者在3年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[3]。XELOX是目前D2根治術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。在日本，S1已被指南推薦用于胃癌輔助化療，S1聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑也顯著改善了晚期胃癌患者的預(yù)后[4]。在我國(guó)，XELOX和SOX方案均廣泛用于胃癌的一線治療，其療效及安全性也獲得臨床認(rèn)可[5-6]，但兩種方案在胃癌輔助治療中的療效差異仍不明確。本研究回顧性收集了99例Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者的臨床資料，比較兩種方案用于胃癌輔助治療的療效和安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集弋磯山醫(yī)院2015年1月1日～2017年9月30日接受手術(shù)治療并行SOX或XELOX方案輔助化療的Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者99例。所有患者均接受D2淋巴結(jié)清掃和R0切除術(shù)，術(shù)前未接受化療或放療，術(shù)后標(biāo)本均經(jīng)兩位病理學(xué)專家證實(shí)。淋巴結(jié)陽(yáng)性比例(lymph node ratio，LNR)是指患者術(shù)中所清掃的淋巴結(jié)中陽(yáng)性淋巴結(jié)所占的比率?；颊呋熐俺Ｒ?guī)檢查(血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等)，無(wú)化療禁忌。所有患者均簽署化療知情同意書。兩組患者臨床特征見表1。

表1 99例胃癌患者的臨床特征

1.2 治療方案 XELOX組：奧沙利鉑130 mg/m2,靜脈滴注，第1天，卡培他濱1 000 mg/m2，口服，每天2次，持續(xù)14 d，每3周為1周期；SOX組：奧沙利鉑同XELOX組用法，根據(jù)體表面積給予替吉奧40 mg、50 mg或60 mg，口服，每天2次，持續(xù)14 d，每3周為1周期。兩組患者均接受術(shù)后輔助化療半年。每3周期復(fù)查CT或MRI進(jìn)行病情評(píng)估。治療期間，根據(jù)CTCAE v4.0標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不良事件分級(jí)，并相應(yīng)調(diào)整化療藥物的劑量。采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，主要研究終點(diǎn)為無(wú)病生存(disease-free survival,DFS)率，次要研究終點(diǎn)為總生存(overall survival，OS)率及化療不良反應(yīng)。DFS是指從患者接受胃癌根治手術(shù)之日起至胃癌復(fù)發(fā)或任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。OS是指從手術(shù)之日起至因任何原因引起死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 使用SPSS 18.0和GraphPad Prism 7軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。χ2檢驗(yàn)和獨(dú)立t檢驗(yàn)用于評(píng)估兩組患者臨床資料之間的差異。DFS和OS采用Kaplan-Meier法及對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行分析；使用COX回歸模型進(jìn)行單變量和多變量分析。不良反應(yīng)采用秩和檢驗(yàn)，P=0.05為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者3年DFS及OS比較 所有患者隨訪滿36個(gè)月。XELOX組患者復(fù)發(fā)10例，3年DPS率69.70%，死亡6例，3年OS率為81.82%；SOX組患者復(fù)發(fā)21例，3年DPS率68.18%，死亡13例，3年OS率為80.30%。兩組間3年DFS率、OS率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖1)。在臨床分期、LNR及Lauren分型等不同亞組中，兩組患者的3年DFS率、OS率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖2)。

圖1 XELOX組和SOX組患者的3年DFS和OS曲線

圖2 兩種方案在不同亞組患者中的3年DFS和OS

2.2 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較 XELOX組患者在局部復(fù)發(fā)、腹膜轉(zhuǎn)移、區(qū)域淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移上與SOX組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不同方案治療后的復(fù)發(fā)情況比較[n(%)]

2.3 兩組患者DFS和OS預(yù)后因素分析 單因素分析顯示，Lauren分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、LNR及臨床分期是患者DFS和OS的預(yù)后因素。多因素分析進(jìn)一步顯示，Lauren分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目及LNR是患者DFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和LNR是患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者COX回歸分析胃癌患者的DFS和OS預(yù)后因素

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生比較 XELOX組手足綜合征的發(fā)生率(21.21%)高于SOX組(7.58%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組在其他不良反應(yīng)發(fā)生上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩種治療方案的不良反應(yīng)

3 討論

手術(shù)是胃癌的主要治療手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，其中Ⅲ期患者的5年生存率不超過40%[7]。術(shù)后輔助化療廣泛用于臨床實(shí)踐，可顯著改善患者的預(yù)后[8-9]。GASTRIC的一項(xiàng)薈萃分析顯示，術(shù)后輔助化療較單純手術(shù)可降低患者18%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[10]。CLASSIC研究顯示，接受XELOX輔助化療的胃癌患者DFS和OS顯著延長(zhǎng)[11]。XELOX方案已被各大指南推薦為Ⅱ/Ⅲ期患者的術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化療方案?；仡櫺匝芯縖12]顯示，對(duì)于D2根治術(shù)后的胃癌患者，SOX或XELOX方案的3年DFS和OS高于S1單藥(64.0%vs.50.7%，P=0.071；71.2%vs.62.7%，P=0.224)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析顯示，聯(lián)合化療組較S1單藥組可顯著提高Ⅲ期胃癌患者的DFS(P=0.030)。Kim等[13]也發(fā)現(xiàn)，在ⅢB期(68.6%vs.65.8%，P=0.019)和ⅢC期(66.7%vs.48.4%，P=0.002)的輔助治療中，XELOX較S1更有優(yōu)勢(shì)。

本研究中，XELOX組和SOX組患者的3年DFS率分別為69.70%和68.18%，3年OS率分別為81.82%和80.30%。與其他臨床研究相似[14-15]。既往研究[16-17]表明，D2根治術(shù)后接受放化療的患者3年DFS率為51.1%～64%，其中腹膜轉(zhuǎn)移率18%～20.7%，腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要因素。ACTS-GC研究[18]顯示，含S1方案可顯著降低腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生(14.6%vs.18.9%，HR-0.687，95%CI:0.511～0.925)。本研究顯示，與XELOX組相比，SOX組患者腹膜轉(zhuǎn)移的比率有所下降(18.18%vs.10.61%，P=0.293)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以S1為基礎(chǔ)的化療能否預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移，尚需前瞻性研究驗(yàn)證。

本研究中，單變量及多變量分析發(fā)現(xiàn)Lauren分型為彌漫型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目及LNR≥20%是患者DFS的獨(dú)立預(yù)后不良因素，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和LNR≥20%是患者OS的獨(dú)立預(yù)后不良因素。與既往的研究相似[19-20]。

在本研究中，XELOX組和SOX組患者均表現(xiàn)出良好的耐受性。最常見的不良事件是骨髓抑制和胃腸道毒性。兩組在白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐及外周神經(jīng)炎的發(fā)生率相近，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。XELOX組手足綜合征的發(fā)生率高于SOX組(21.21%vs.7.58%，P=0.044)，與卡培他濱的代謝相關(guān)[21]，但多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，經(jīng)支持對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

本研究顯示，XELOX方案和SOX方案用于D2胃癌根治術(shù)后患者的輔助治療，3年的DFS率和OS率相近。亞組分析中，也未見兩種方案存在顯著差異。兩種方案在人群中顯示出良好的耐受性。但本研究為回顧性研究，樣本量較少，尚需更進(jìn)一步的前瞻性臨床試驗(yàn)來全面評(píng)估兩種方案的療效和安全性。