吳招娣，賴平，袁鑫，區(qū)炳雄，林華，王穎彥

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東 廣州 510000)

0 引言

二十世紀(jì)五六十年代，治療妊娠嘔吐的藥物“反應(yīng)停”在全世界廣泛使用，導(dǎo)致大量肢體畸形的“海豹兒”誕生，這一事件引起了人們對藥物致畸和妊娠期用藥安全問題的高度重視。研究表明，妊娠期婦女的生理、生化功能與一般人相比有著明顯的差異，此外，有些藥物能夠透過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，有些還可以經(jīng)乳汁排泌進(jìn)入乳兒，這些藥物的使用對胎兒、嬰幼兒均具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。女性在妊娠期、哺乳期這段時(shí)間內(nèi)或多或少會使用到藥物，然而臨床上對妊娠哺乳期間使用藥物的研究很少[1]。在我國，妊娠期患者使用中藥的比例遠(yuǎn)高于西藥[2,3]，因此，本文以中藥飲片為切入點(diǎn)，對妊娠期禁忌藥物做一個(gè)總結(jié)。關(guān)于妊娠禁忌中藥的古籍文獻(xiàn)記載雜亂繁多，互有出入，我們將2020年新版藥典中收載的95種妊娠禁忌中藥進(jìn)行了梳理，并對我院2020年6月至12月期間的婦科門診病歷數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，分析發(fā)現(xiàn)，在近10萬的病歷中，有36.4%使用了中藥飲片，其中有59.9%使用了妊娠禁忌中藥，由此可知，妊娠禁忌中藥在婦科中的應(yīng)用是非常廣泛的，有必要對妊娠禁忌中藥尤其是高頻使用的禁忌中藥進(jìn)行總結(jié)，提高用藥警惕性，以防不良事件的發(fā)生。

1 妊娠期用藥特點(diǎn)與原則

我國古代對妊娠期用藥的特殊性與風(fēng)險(xiǎn)性就已經(jīng)有了認(rèn)識，如，東漢時(shí)期的《神農(nóng)本草經(jīng)》、東晉至隋朝期間的《產(chǎn)經(jīng)》、宋代的《婦人大全良方》、明代的《妊娠禁忌歌》等古籍中均提到了多種妊娠期的禁忌中藥[4]，這些記載均是古代醫(yī)者根據(jù)行醫(yī)經(jīng)驗(yàn)做出的總結(jié)。近現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，藥物的吸收、分布、代謝、排泄在妊娠期均有一定的變化，例如，胃酸分泌減少，胃腸活動(dòng)減弱以及胃排空時(shí)間延長將使口服藥物吸收延緩，達(dá)峰時(shí)間延長且峰值常偏低；孕婦體重增長，體液總量增加使得妊娠期藥物分布容積明顯增加，因而孕婦的血藥濃度偏低；妊娠期腎血流量增加，腎小球?yàn)V過率增加，多數(shù)藥物的消除速度加快。由此可見，必要時(shí)，妊娠期需根據(jù)具體情況制定個(gè)體化給藥方案。

此外，妊娠期間母體服用的藥物可通過影響母體內(nèi)分泌、代謝等間接影響胚胎、胎兒，也可通過胎盤藥物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入到胎兒體內(nèi)直接影響胎兒。藥物對妊娠期不同時(shí)段胎兒的影響可分為以下幾個(gè)：(1)著床前期(受精后2周內(nèi))：此期藥物的損害常導(dǎo)致極早流產(chǎn)，若服用藥物后未發(fā)生流產(chǎn)，胚胎將正常發(fā)育，不會因此產(chǎn)生后遺問題；(2)妊娠3至12周：這是藥物致畸最敏感的時(shí)期，是胚胎、胎兒各器官處于高度分化迅速發(fā)育、不斷形成的過程，藥物損害可影響器官形成，導(dǎo)致畸形，藥物毒性作用出現(xiàn)越早，發(fā)生畸形越嚴(yán)重，這段時(shí)期的用藥需要特別謹(jǐn)慎；(3)妊娠12周至分娩：胎兒各器官已分化完成，藥物致畸作用明顯減弱，但對于尚未分化完成的器官，如牙齒、生殖系統(tǒng)等，某些藥物可能導(dǎo)致發(fā)育遲緩或器官功能缺陷，此外，由于胎兒神經(jīng)系統(tǒng)處于持續(xù)分化發(fā)育的狀態(tài)，藥物可在整個(gè)妊娠過程中對其產(chǎn)生影響。

鑒于藥物可能對胎兒產(chǎn)生影響，妊娠期用藥除需要個(gè)體化給藥外還有以下幾點(diǎn)原則：(1)使用療效確切的老藥，單藥有效時(shí)避免聯(lián)合用藥，小劑量有效時(shí)不用大劑量，可用可不用的藥物則不使用；(2)應(yīng)根據(jù)妊娠周期制定給藥方案，妊娠12周內(nèi)盡量不用藥，如確有需要，應(yīng)選擇無潛在風(fēng)險(xiǎn)的藥物；(3)應(yīng)遵循“衰其大半而止”的原則，根據(jù)療效及時(shí)停藥。

2 妊娠期禁忌中藥的總結(jié)

調(diào)查顯示，我國妊娠期患者選用中藥或中成藥的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于選用西藥的比例，妊娠期婦女對中藥或中成藥的關(guān)注度也顯著高于西藥[5]。中藥飲片、配方顆粒以及中成藥在我國妊娠人群中使用廣泛，這些中藥制劑的應(yīng)用是否安全呢？關(guān)于中藥妊娠禁忌的古籍文獻(xiàn)眾多，然而這些記載內(nèi)容不統(tǒng)一，互有出入，且隨著研究的深入，一些古籍記載的妊娠禁忌藥經(jīng)臨床實(shí)踐表明是可以使用的。例如，《本草綱目》中記載半夏有毒，有動(dòng)胎之弊，因而將其列為妊娠禁忌藥，現(xiàn)代研究表明半夏確實(shí)有妊娠期毒性，但通過配伍減毒后可以很好地應(yīng)用于妊娠期[6]，我國藥典也未將其列為妊娠禁忌藥。

中國藥典是我國法定的藥品準(zhǔn)則，藥典委員會結(jié)合最新的研究成果每五年修訂一次中國藥典，我們查閱最新的2020版藥典發(fā)現(xiàn)，天仙藤、馬兜鈴和穿山甲三個(gè)品種的中藥飲片已被刪除，收載的妊娠期禁忌中藥共有95種，其中禁用藥有34種，大部分為毒性中藥；忌用藥有天山雪蓮和大皂角；慎用藥有59種，大部分為藥性強(qiáng)的植物藥。本文按藥物作用類別將我國藥典中的妊娠禁忌藥以表格形式列出，如(表1～表3)。

表1 妊娠期禁用中藥

表3 妊娠期慎用中藥

3 婦科門診病例數(shù)據(jù)分析

選取了近半年的(2020年6月1日至2020年12月1日)的婦科門診病例共94928份，其中使用了中藥飲片的有34517份。在這些使用了中藥飲片的病例中，有20683份使用到了妊娠禁忌中藥飲片，占全部中藥飲片病例的59.92%。下面從年齡分布、妊娠禁用中藥使用情況、妊娠慎用中藥使用情況三個(gè)方面進(jìn)行分析。

(1)年齡分布情況

從年齡分布來看(表4)，使用中藥飲片的患者年齡集中在20～40歲，占總?cè)藬?shù)的68.64%，這正是女性的最佳生育年齡區(qū)間，由此可見，中藥飲片在婦科中的應(yīng)用情況值得分析與關(guān)注。

表4 使用中藥飲片的患者年齡分布情況

(2)妊娠禁用中藥的使用情況

使用了妊娠禁用中藥的共有2593例，涉及的藥物有6種，分別為三棱、莪術(shù)、土鱉蟲、全蝎、水蛭和蜈蚣，其中三棱、莪術(shù)是使用最多的，每種藥物的使用情況如表5所示。

表5 妊娠禁用中藥的使用病例數(shù)統(tǒng)計(jì)

(3)妊娠慎用中藥的使用情況

妊娠慎用中藥的使用情況如表6所示，按藥物功效主治分為12類，共34種，其中活血化瘀藥是使用最多的，占妊娠禁忌中藥使用總病例數(shù)的49.62%，其次是理氣藥和清熱藥，占比分別為25.19%和23.97%，此外，解表藥、止血藥和利水滲濕藥的使用占比均在10%以上(表6、圖7)。使用最多的10種妊娠慎用中藥分別為牛膝、牡丹皮、枳殼、益母草、桂枝、薏苡仁、桃仁、紅花、三七、川牛膝，它們的使用例數(shù)與占比情況如表7所示。

表6 各類妊娠慎用中藥使用情況統(tǒng)計(jì)

表7 使用最多的10種妊娠慎用中藥統(tǒng)計(jì)

4 討論

分析我院近半年的婦科門診數(shù)據(jù)可知，妊娠禁忌藥物在婦科中的應(yīng)用是非常廣泛的，占中藥飲片使用總病例數(shù)的近60%，婦科門診患者的年齡集中在20～40歲這一生育年齡階段。這些數(shù)據(jù)提示我們，中藥在婦科中的應(yīng)用尤其需要引起注意，若育齡患者不在妊娠階段，使用到了妊娠禁忌中藥，一定要做好患者用藥教育，告知患者藥物中含有妊娠禁忌中藥，一旦懷孕需暫停服用，并來醫(yī)院檢查看是否需要調(diào)整用藥?！端貑枴ちo(jì)大論》中提出“有故無損”理論，也就是說，若病情需要，即使患者處于妊娠階段也是可以使用妊娠禁忌藥物的，因?yàn)椤叭焉锊》e聚邪實(shí)，如非峻烈之品不足以去其邪，非邪去不足以安其胎者，雖用之也無妨母體胎兒”[7]，但同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了“衰其大半而止”，即疾病好轉(zhuǎn)了便不要停用藥物，這是妊娠期用藥的重要原則之一。

表2 妊娠期忌用中藥

圖1 年齡分布情況

圖2 妊娠慎用中藥使用情況

妊娠期的用藥不僅涉及孕婦本身的安全，同時(shí)關(guān)系著胎兒的生長發(fā)育安全。美國食品藥品管理局(FDA)將藥物對妊娠婦女的治療獲益和胎兒的潛在危險(xiǎn)進(jìn)行評估后，把藥物風(fēng)險(xiǎn)等級分為了A、B、C、D、X五個(gè)級別，為西藥在妊娠期的應(yīng)用提供了較為清晰的指導(dǎo)。然而在中藥方面，還沒有關(guān)于其風(fēng)險(xiǎn)分級的指導(dǎo)文件，有同行提出，應(yīng)該參考美國FDA，根據(jù)中藥對胎兒的致畸情況，建立具有我國特色的中藥妊娠期用藥分級制度[3,8]。鑒于中藥飲片在我國妊娠期群體廣泛使用的實(shí)際情況，我們認(rèn)為，對妊娠禁忌中藥種類進(jìn)行梳理是很有必要的。盡管許多中藥的安全性還需要更多的基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐來驗(yàn)證[9]，但目前來說，醫(yī)生嚴(yán)格遵循中國藥典對妊娠禁忌藥的判定，嚴(yán)格規(guī)范用藥，聯(lián)合藥師做好患者用藥教育，是降低中藥妊娠用藥風(fēng)險(xiǎn)的有效舉措。