張 淼，馬姝麗，閆聰聰，李 燕

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450018)

頭孢他啶(ceftazidime)為半合成的第三代頭孢菌素，具有抗菌活性強，廣譜高效，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等優(yōu)點，在兒科患者中應(yīng)用廣泛[1-3]。但是近年來隨著應(yīng)用的增多，注射用頭孢他啶引起的過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、凝血異常等不良反應(yīng)也有相繼報道[4-5]。兒童作為特殊的用藥群體，各系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，代謝和排泄功能較弱，因此也更容易發(fā)生 藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)[3,6]。筆者對我院不良反應(yīng)監(jiān)測中心2015年2月到2019年12月收集的99例頭孢他啶致患兒的ADR進(jìn)行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

回顧分析我院不良反應(yīng)監(jiān)測中心2015年2月到2019年12月收集的99例頭孢他啶導(dǎo)致患兒的不良反應(yīng)，對患兒的年齡和性別、原發(fā)疾病、給藥途徑、發(fā)生時間、累及系統(tǒng)、處理措施、轉(zhuǎn)歸狀況、程度分級等進(jìn)行分析。

1.2 判斷標(biāo)準(zhǔn)

ADR指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。將納入的案例按照國家食藥局制定的不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)逐一分析，判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：① 與ADR的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系。② 反應(yīng)是否符合該藥已知的ADR類型。③ 停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕。④ 再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件。⑤ 反應(yīng)/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋。符合①～⑤選項，關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”；符合①～③、⑤，評價為“很可能”；符合①～③，評價為“可能”。

嚴(yán)重ADR判定標(biāo)準(zhǔn)[8]：① 導(dǎo)致死亡，危及生命；② 致癌、致畸、致出生缺陷；③ 導(dǎo)致住院或住院時間延長；④ 其他重要醫(yī)學(xué)事件等。

新的ADR判定標(biāo)準(zhǔn)[9]：① 該廠家產(chǎn)品說明書中未載明的不良反應(yīng)。② 說明書中已有描述，但不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1 年齡和性別分布

99例ADR中，男孩66例，女孩33例，男孩比例高于女孩?；純褐凶钚∧挲g17天，最大年齡12歲，平均年齡為(2.87±2.11)歲，0～3歲患兒ADR比例最高(占51.52%)，其次為3～6歲患兒(占32.32%)。見表1。

表1 患兒ADR年齡與性別分布

2.2 原發(fā)疾病

99例ADR中，患兒原發(fā)疾病為呼吸系統(tǒng)疾病有74例(占74.75%)；消化系統(tǒng)疾病有11例(占11.11%)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病有2例(占2.02%)。見表2。

表2 患兒原發(fā)疾病診斷分布

2.3 涉及的給藥途徑

給藥途徑方面，99例ADR中，“靜脈滴注”86例(占86.87%)，“靜脈泵入”12例(占12.12%)，“注射給藥”1例(占1.01%)。

2.4 發(fā)生時間

99例ADR中，患兒在用藥當(dāng)天發(fā)生ADR者37例(37.37%)，其中輸液發(fā)生25例(25.25%)；用藥2～3天發(fā)生者28例(28.28%)；4～5天發(fā)生者18例(18.18%)；6～7天發(fā)生者9例(9.09%)；大于1周發(fā)生者7例(7.07%)。見表3。

表3 患兒出現(xiàn)ADR的時間分布

2.5 累及系統(tǒng)

ADR累及系統(tǒng)損害以皮膚及其附件為主(占89.90%)，主要表現(xiàn)為皮疹、紅斑、眼部水腫等。見表4。

表4 ADR累及的系統(tǒng)損害

2.6 處理措施

ADR發(fā)生后，停用頭孢他啶，并給于糖皮質(zhì)激素和對癥治療有40例(40.40%)；停用頭孢他啶，并給于對癥治療有24例(24.24%)；更換抗菌藥，并給于對癥治療有8例(8.08%)；停用頭孢他啶，未對癥治療的有24例(24.24%)；未停用頭孢他啶的有3例(3.03%)。見表5。

表5 ADR發(fā)生后處理措施

2.7 轉(zhuǎn)歸狀況

99例ADR中，對癥治療或停用頭孢他啶后均出現(xiàn)好轉(zhuǎn)或痊愈。其中，好轉(zhuǎn)者56例(56.57%)；痊愈者43例(43.43%)。所有ADR對患兒病程均未有明顯影響。

2.8 ADR程度分級

99例ADR中，一般ADR有93例(93.94%)；嚴(yán)重ADR 1例(1.01%)，臨床表現(xiàn)為紫紺、多汗；疑似新的ADR 5例(5.05%)，臨床表現(xiàn)分別為眼水腫、胸悶。嚴(yán)重和新的ADR分布情況見表6。

表6 嚴(yán)重和新的ADR分布情況

3 討論

3.1 ADR發(fā)生年齡和性別因素

文獻(xiàn)報道[10-12]頭孢菌素類引起的ADR，男性患兒比例高于女性，且隨著患兒年齡降低ADR比例逐漸增高。在本文報道的ADR中，男女比例分別為66.67%和33.33%，0～3歲患兒比例明顯高于其他年齡段患兒，與文獻(xiàn)報道一致。頭孢他啶是經(jīng)腎臟排泄的藥物，排泄速率受患兒腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)等因素限制，嬰幼兒GFR較低，2～3歲兒童才能達(dá)到成人水平，故3歲以下患兒容易因藥物蓄積而引發(fā)ADR。本文報道的99例ADR患兒年齡均為12歲以下，原因一方面我院為兒童專科醫(yī)院，來我院就診的患兒以6歲以下為主，12歲以上就診患兒占比較低；另一方面12歲以上兒童肝腎功能發(fā)育相對完全，不易造成藥物蓄積，故ADR發(fā)生較少。因此，建議在使用頭孢他啶期間，臨床醫(yī)師需重點關(guān)注患兒(尤其3歲以下患兒)用藥后體征狀況。

3.2 頭孢他啶ADR發(fā)生的臨床表現(xiàn)

有文獻(xiàn)報道頭孢菌素累及系統(tǒng)損害以皮膚及其附件為主[2,10,13]，本文報道的ADR皮膚系統(tǒng)損害占89.90%，主要臨床表現(xiàn)為皮疹、紅斑、眼部水腫等，與文獻(xiàn)報道相符。分析原因一方面頭孢他啶中β-內(nèi)酰胺環(huán)可與體內(nèi)多種生物分子發(fā)生不良反應(yīng)[14]；另一方面頭孢他啶只能通過靜滴或靜注方式給藥，口服不吸收，給藥后直接入血，患兒的血管壁受到刺激后，通透性增加，引發(fā)皮膚系統(tǒng)癥狀[15]。因此，使用頭孢他啶應(yīng)嚴(yán)格按照其使用指證，對于輕度感染或過敏性體質(zhì)患兒，盡量以其他口服藥代替注射給藥，以減少ADR發(fā)生。

3.3 頭孢他啶ADR發(fā)生時間及機(jī)制

文獻(xiàn)報道頭孢菌素引起的速發(fā)型ADR通常發(fā)生在用藥5～30 min內(nèi)，遲發(fā)型ADR發(fā)生在用藥 48～72 h甚至更久[10]。本文報道的ADR，有25.25%發(fā)生在輸液過程中，34.34%發(fā)生在用藥3 d以后，可見頭孢他啶引起ADR遲發(fā)型和速發(fā)型均占一定比例。頭孢菌素引起的速發(fā)型ADR是以藥品中內(nèi)外源性的高分子聚合物為抗原，誘發(fā)lgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生蕁麻疹等皮膚癥狀。遲發(fā)型ADR由頭孢菌素類藥物或其體內(nèi)代謝產(chǎn)物，刺激T淋巴細(xì)胞與相應(yīng)的抗原結(jié)合而引起，通常表現(xiàn)為過敏性皮炎等癥狀，對多數(shù)患兒沒有個體差異[11,14]。

頭孢菌素引起的過敏反應(yīng)，部分可歸納為ADR，主要由其母核R1取代基上的抗原決定簇引起的[16]，故臨床常采用皮膚過敏試驗預(yù)測其過敏反應(yīng)。但是皮膚試驗并不能對所有的頭孢過敏都有預(yù)測作用，其僅能預(yù)測部分速發(fā)型過敏，且部分患者可能存在假陰性。因此我們建議使用頭孢他啶前需要詳細(xì)詢問患兒用藥過敏史，對于有頭孢過敏史的患兒，需要明確具體致敏藥物及致敏原因。此外，皮試液需采用與輸液相同批號的頭孢他啶原液，不可采用青霉素皮試或者其他頭孢皮試液代替。不管是否進(jìn)行皮膚過敏試驗或皮試結(jié)果陰性，在首次輸液后的0.5～1 h內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密觀察?；純河盟幒?～7 d內(nèi)也應(yīng)加強對患兒隨訪，監(jiān)測有無遲發(fā)型ADR。

3.4 頭孢他啶ADR的處理和轉(zhuǎn)歸

ADR發(fā)生后，本文有96.97%的患兒給于停用頭孢他啶，并采用不同的對癥治療措施。其中40.40%的患兒給予糖皮質(zhì)激素對癥治療；8.08%的患兒換用其他抗生素，如換用注射用阿奇霉素或美羅培南；24.24%的患兒僅停藥，未給予相關(guān)對癥治療。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏的作用，發(fā)生ADR后給于糖皮質(zhì)激素可用于緩解機(jī)體免疫性炎癥發(fā)生，此外可緩解患兒血管性水腫、急性蕁麻疹、接觸性皮炎等過敏反應(yīng)性癥狀。另外，對于抗菌藥物引起的過敏反應(yīng)，我院還給予氯雷他定、西替利嗪、爐甘石洗劑等用于緩解癥狀的藥物。

本文報道的ADR在對癥處理或停藥后，56.57%的患兒好轉(zhuǎn)，43.43%的患兒痊愈。分析原因一方面頭孢他啶引發(fā)的ADR多為皮膚及其附件、消化道反應(yīng)等，嚴(yán)重程度較輕，停止接觸過敏原后，過敏反應(yīng)即可消退，一般不會給患兒病程造成明顯影響；另一方面，我院比較重視患兒輸液ADR，在輸液期間有專職護(hù)士和醫(yī)師巡回觀察患兒狀況，一旦出現(xiàn)ADR醫(yī)護(hù)人員會及時處理，將ADR阻止在嚴(yán)重狀況發(fā)生之前。

4 總結(jié)

綜上所述，頭孢他啶引起的ADR多發(fā)生在12歲以下患兒中，其中0～3歲患兒比例最大，引發(fā)的多為皮疹、紅斑、水腫等皮膚系統(tǒng)損害，多數(shù)不良反應(yīng)較輕。使用頭孢他啶期間出現(xiàn)ADR后，及時停藥并給于糖皮質(zhì)激素、西替利嗪等對癥處理，不會對患兒病程有較大影響。此外，建議醫(yī)務(wù)人員在患兒用藥后1～7天內(nèi)加強對患兒的隨訪，以防出現(xiàn)嚴(yán)重或遲發(fā)型ADR，確保患兒安全用藥。