余幼林,余軍林,崔 抗，胡超華,沈雄山,韓運濤,盧 婷,楊青青,劉程浩,楊 峰

(1．武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院甲狀腺乳腺外科,湖北 孝感 432100;2.武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院腫瘤科, 湖北 孝感 432100；3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)性死亡的首要原因[1]。90%以上乳腺癌患者相關(guān)性死亡是因為腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。并且，20%～30%早期乳腺癌患者存在較高腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險[3-4]。乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要部位包括骨、腦、肝、肺,其中骨轉(zhuǎn)移占60%～80%[4-8]。因此，了解不同轉(zhuǎn)移部位患者的臨床病理特征與預(yù)后的關(guān)系對于指導(dǎo)臨床診療尤為重要。

既往研究主要集中在單個器官轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的臨床病理特征及預(yù)后分析[9-11],很少涉及不同轉(zhuǎn)移部位之間差異，因此，本研究旨在分析不同轉(zhuǎn)移部位的女性Ⅳ期乳腺癌患者不同臨床病理特征與預(yù)后的差異。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源通過SEER stat 8.3.8從SEER數(shù)據(jù)庫中獲取2010年至2015年Ⅳ期女性乳腺癌患者的臨床病理資料。

1.2 研究對象對診斷為單個轉(zhuǎn)移部位女性乳腺癌患者的年齡、種族、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤大小、病理類型、組織分化程度、區(qū)域淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位、分子分型、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子2(Her-2)、生存狀態(tài)、死亡原因及生存時間等指標(biāo)進行提取。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)診斷為Ⅳ期女性乳腺癌；2)腫瘤確診時間為2010年至2015年；3)乳腺癌為第一原發(fā)惡性腫瘤；4)有明確的生存時間和死亡原因；5)病理類型根據(jù)國際腫瘤疾病分類ICD-0-3標(biāo)準(zhǔn)，納入8500-浸潤性導(dǎo)管癌，8520-浸潤性小葉癌，8522、8523、8524-混合癌；6)種族分為白種人、黑種人及其他(美洲印第安人、阿拉斯加土著人、亞裔、太平洋島民)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)分子分型、HR、PR、Her-2表達(dá)水平不明確；2)腫瘤大小及組織分化程度不明確；3)區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)不明確；4)轉(zhuǎn)移部位2個及以上。

經(jīng)過篩選，共有2 610例Ⅳ期女性乳腺癌患者納入本研究。

1.3 截斷值本研究使用X-tile軟件對2 160例Ⅳ期女性乳腺癌患者的腫瘤大小進行分析獲取截斷值，最佳截斷值為3.6 cm和6.9 cm。

1.4 研究終點本研究的終點包括總生存期(OS)和癌癥特異性生存期(CSS)，OS為明確診斷到因任何原因死亡的時間，CSS為明確診斷到因乳腺癌死亡的時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用X-tile軟件獲取腫瘤大小分組截斷值。采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)，χ2檢驗分析不同轉(zhuǎn)移部位的臨床病理特征差異，單因素log rank檢驗及多因素Cox風(fēng)險回歸模型分析不同轉(zhuǎn)移部位對OS和CSS的影響并繪制Kaplan-meier生存曲線圖。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 不同部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Ⅳ期女性乳腺癌患者臨床病理特征及總生存情況2 160例Ⅳ期女性乳腺癌患者臨床病理特征見表1。2 160例Ⅳ期女性乳腺癌患者的中位OS為44個月，1、3、5 a生存率分別為82.7%、55.8%、37.7%。

表1 2 160例Ⅳ期女性乳腺乳腺癌患者的臨床病理特征

2.2 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位與Ⅳ期女性乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系不同遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位Ⅳ期女性乳腺癌患者年齡、種族、腫瘤大小、病理類型、組織分化程度、分子分型、ER、PR及Her-2比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位與Ⅳ期女性乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系

2.3 單個部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Ⅳ期女性乳腺癌患者CSS和OS的影響因素COX風(fēng)險回歸模型多因素分析表明，年齡、種族、腫瘤大小、組織分化程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位、分子分型、ER及PR是OS和CSS的獨立預(yù)后因素(P均<0.05)。骨、肝及肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后明顯優(yōu)于腦轉(zhuǎn)移患者，骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后優(yōu)于肝、肺單個部位轉(zhuǎn)移患者(P均<0.05)，而肝轉(zhuǎn)移與肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3、4，圖1。

表3 單個部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Ⅳ期女性乳腺癌患者OS多因素分析

3 討論

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者出現(xiàn)腫瘤相關(guān)性死亡的主要原因之一，而骨、腦、肝、肺是晚期乳腺癌患者易轉(zhuǎn)移的主要部位[12]。在本研究中，骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后最好，腦轉(zhuǎn)移預(yù)后最差，這和Wu等[13]的研究相一致。肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移者的CSS和OS沒有統(tǒng)計學(xué)差異。此外，腦轉(zhuǎn)移是單個部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Ⅳ期女性乳腺癌患者預(yù)后不良的獨立危險因素，這可能與腫瘤高侵襲性及血腦屏障阻隔了藥物彌散，降低藥物濃度有關(guān)。

表4 單個部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Ⅳ期女性乳腺癌患者CSS的多因素分析

既往研究[13-18]表明，轉(zhuǎn)移部位與乳腺分子分型存在相關(guān)性，Luminal A型患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的可能性較大，基底細(xì)胞型患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的可能性較大[13]。本研究結(jié)果同樣證實該結(jié)論。這種不同分子分型乳腺癌相對特定部位轉(zhuǎn)移模式內(nèi)在分子機制值得進一步研究。

另外，黑種人、年齡增大、腫瘤增大、低/未分化的Ⅳ期女性乳腺癌患者預(yù)后往往較差[13，19-20]。本研究發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移患者組織分化程度往往以中分化為主，而肝、腦、肺轉(zhuǎn)移患者則以低/未分化為主。在腫瘤大小方面，腫瘤直徑≤3.6 cm骨轉(zhuǎn)移患者居多，腫瘤直徑為>3.6～6.9 cm發(fā)生肺轉(zhuǎn)移患者居多。在種族方面，黑色人種中，骨轉(zhuǎn)移患者比率低于腦、肝、，肺轉(zhuǎn)移單一部位轉(zhuǎn)移者。在年齡方面，≥56歲患者肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于骨轉(zhuǎn)移，這些可能是骨轉(zhuǎn)移患者總生存率高于其他三者的部分原因。黑色人種由于基因差異，有效治療原因更容易出現(xiàn)腦、肝、肺轉(zhuǎn)移。低/未分化乳腺癌由于腫瘤本身高侵襲性同樣易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。

然而，本研究存在一定的局限性，首先樣本量有限且是回顧性研究，存在一定的偏倚；其次，研究對象缺乏亞洲人群數(shù)據(jù)，特別是中國人群，有待后續(xù)開展國內(nèi)相關(guān)研究。