劉 鈺，余軍林，耿一萌，董一鳴，楊珍珍，劉 蕾，張騰飛

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤被定義為具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的上皮腫瘤，主要來自胃腸道、支氣管及肺。分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤稱作神經(jīng)內(nèi)分泌癌，主要包括小細胞和非小細胞2種類型[1]。然而，食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌極為罕見，據(jù)報道其在所有食道惡性腫瘤中的發(fā)生率為0.4%～2%[2]。根據(jù)2010年WHO的分類系統(tǒng)，食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌被歸類為胃腸道胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。胃腸道胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)Ki-67指數(shù)分為3個等級，Ki-67指數(shù)大于20%被認為是3級或神經(jīng)內(nèi)分泌癌[3]。食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌的預(yù)后較差，診斷時常處于晚期。由于迄今為止文獻報道的病例數(shù)量很少，食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療策略目前仍尚未達成共識[4]，因此開展了對53例食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的回顧性研究，旨在分析其臨床病理特征和潛在的預(yù)后因素，為食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷和治療提供更有價值的數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料按照WHO有關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌細胞形態(tài)特點Ki-67陽性指數(shù)>20%或核分裂相>20/10個高倍鏡視野。納入2012年6月至2019年12月期間在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診的食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者53例。其中男35例，女18例，男女之比為1.91；43～86歲，中位年齡63歲；食管小細胞癌41例(77.4%)，混合型食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌12例。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 根據(jù)病歷進行了臨床資料采集，其中包括患者的年齡、性別、首發(fā)癥狀、病灶位置及大小、病理類型及免疫組化、臨床分期、治療方式。癥狀包括吞咽困難，其他(腹部疼痛，腹脹)。根據(jù)內(nèi)鏡檢查結(jié)果確定食管中的腫瘤位置，將其分為3個部分：距門齒：>15～25 cm上段；>25～30 cm中段；>30～40 cm下段。免疫組化包括了突觸素(Syn)、神經(jīng)細胞黏附分子(CD56)、嗜鉻粒素A(CgA)、細胞角蛋白5/6(CK5/6)、抗細胞角蛋白抗體(AE1/AE3)和P40(根據(jù)陽性細胞判定標(biāo)準(zhǔn)，隨機計數(shù)10個高倍鏡(×400)視野，陽性染色的腫瘤細胞≤5%為陰性，>5%為陽性。腫瘤分期參考應(yīng)用于小細胞肺癌的退伍軍人管理局肺研究小組系統(tǒng)和2009年美國癌癥聯(lián)合委員會TNM分期系統(tǒng)(第7版)[6]。

1.2.2 隨訪 通過電話進行隨訪，隨訪時間從組織病理學(xué)確診日至患者死亡或最后一次隨訪，截止隨訪日期為2020年6月30日，其中排除原發(fā)部位不詳及資料不完整的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。主要終點是總生存期(overall survival,OS)和疾病無進展生存期(progression-free survival,PFS)。OS是從組織病理確診日至死亡或最后一次隨訪的日期，PFS是從組織病理確診日至疾病進展的日期。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征53例原發(fā)性食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中，食管小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌41例(77.4%)，混合型食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌12例(22.6%)。初診時主要癥狀為吞咽困難31例(58.5%)，其他22例(41.5%)；病變位于食管上段6例(11.3%)，中段27例(50.9%)，下段20例(37.7%)；病變形態(tài)呈潰瘍型23例(43.4%)，髓質(zhì)型17例(32.0%)，蕈傘型10例(18.9%)和縮窄型3例(5.7%)。見表1。

表1 食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的臨床病理特征

2.2 免疫組化特征53例食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌中，Syn陽性44例(83.0%)，CD56陽性50例(94.3%)，CgA陽性23例(43.4%)，CK5/6陽性16例(30.2%)，AE1/AE3陽性29例(54.7%)和P40陽性15例(28.3%)。CK5/6(χ2=4.232，P=0.040)和P40(χ2=8.940，P=0.003)在食管小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和混合型食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的表達差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的免疫組化結(jié)果與其病理類型的關(guān)系

2.3 臨床分期及治療方式53例食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中，21例為Ⅰ～Ⅱ期、32例為Ⅲ～Ⅳ期，9例拒絕接受任何治療、28例接受單一治療(手術(shù)、化療、放療之一)、16例接受綜合治療。見表3。

表3 食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的臨床分期和治療方式

2.4 預(yù)后分析有遠處轉(zhuǎn)移(P=0.012)、Ⅲ～Ⅳ期(P=0.010)、未/單一治療(P=0.004)是食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌的不良預(yù)后因素。53例患者1、3 a生存率分別為45.3%、9.4%。聯(lián)合治療患者的PFS(P=0.003)和OS(P=0.001)均明顯高于未/單一治療。見表4、5。

表4 食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者OS與臨床病理特征的關(guān)系

3 討論

食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種罕見的惡性腫瘤[7]，進展迅速，預(yù)后差，對化療耐藥。約1/3的原發(fā)性食管小細胞癌與鱗癌或腺癌共存。在我們的研究中，小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌41例(77.4%)，混合神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例12例(22.6%)，得出類似結(jié)論?；旌系氖彻苌窠?jīng)內(nèi)分泌癌可能源自食管黏膜的多能干細胞，這表明食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌可能也源自食管黏膜多能干細胞，在各種致癌因素的影響下，多能干細胞可以分化為鱗癌、腺癌、小細胞癌[8]。就腫瘤的位置而言，中、下段有病變的患者居多，一種可能是中、下段食管中的多能干細胞更容易分化為食管神經(jīng)內(nèi)分泌細胞；另外，可能與原發(fā)性食管小細胞癌的組織學(xué)來源有關(guān)，后者被認為是從食管APUD系統(tǒng)衍生而來的，該系統(tǒng)主要位于食管的遠端，屬于外胚層腫瘤[9]。

神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的陽性染色是食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷的重要補充。Syn和CgA對神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷至關(guān)重要。在本研究中，腫瘤中CgA的陽性率為43.4%，Syn的陽性率為83.0%，CD56陽性率 94.3%，略低于國內(nèi)一些報道[10]，這種差異可能與腫瘤組織病理學(xué)類型的比例相關(guān)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，CK5/6和P40在食管小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和混合型食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的表達存在差異，這種差異可能與混合型神經(jīng)內(nèi)分泌癌中含有較多鱗狀細胞成分相關(guān)，因為CK5/6和P40主要在鱗癌中表達[11]。

表5 食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者PFS與臨床病理特征的關(guān)系

據(jù)報道，遠處轉(zhuǎn)移顯著影響原發(fā)性食管小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的生存期[12]。在本研究中，食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌中無遠處轉(zhuǎn)移患者的中位OS明顯高于有遠處轉(zhuǎn)移患者，這與之前的結(jié)論相一致[13]。生存時間短可能是遠端轉(zhuǎn)移對食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌預(yù)后產(chǎn)生負面影響的原因之一。其次，聯(lián)合治療可以明顯提高患者的生存期，目前神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療策略尚未達成共識，對于符合內(nèi)鏡黏膜剝離術(shù)適應(yīng)證的上消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，該術(shù)式是安全有效的首選治療手段[14]。另外有報道顯示，聯(lián)合術(shù)后輔助放療和化療可以明顯改善食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的預(yù)后[15]，我們的結(jié)果支持這一結(jié)論?？傊C合治療可為食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者帶來更大的生存獲益。但是本研究的樣本較少，仍需要進行大規(guī)模的前瞻性研究，以確定最佳的治療方案。

綜上所述，食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種罕見、高侵襲性、易轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，組織病理聯(lián)合免疫組化有助于其診斷，綜合治療患者獲益較大。未來需要更多的研究探索食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)病機制和潛在的治療策略。