王存良，靳建軍，張 瑞，陳壬寅，李炳輝

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450052；3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，河南 鄭州 450052)

肺惡性腫瘤是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的首要因素[1]。肺惡性腫瘤患者呈慢性消耗，免疫功能低下，加之針對(duì)腫瘤的治療如手術(shù)、化療、放療等對(duì)機(jī)體的損傷等，易并發(fā)念珠菌、隱球菌、曲霉菌和毛霉菌等真菌感染，給患者的預(yù)后和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的不利影響[2-8]。近年來，肺惡性腫瘤病變合并真菌感染特別是曲霉菌感染不斷增加[6-8]。肺惡性腫瘤和肺真菌感染臨床癥狀相似，均可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血等，計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)掃描均可表現(xiàn)為團(tuán)塊影、結(jié)節(jié)影和空洞影等，因此容易誤診[9-13]。然而，肺惡性腫瘤病變并存真菌感染少見，多以個(gè)案報(bào)道為主，癥狀上與肺惡性腫瘤或肺部真菌感染難以區(qū)分，由于發(fā)生在同部位，影像學(xué)上腫瘤病變和真菌感染互相重疊，所以臨床實(shí)踐中對(duì)腫瘤病變并存真菌感染更易造成漏診[14-18]。本研究回顧性隊(duì)列研究鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肺惡性腫瘤病變并存真菌感染32例患者，總結(jié)其臨床特點(diǎn)、炎癥指標(biāo)、胸部CT表現(xiàn)、病理學(xué)特點(diǎn)、治療轉(zhuǎn)歸情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2012年3月至2019年5月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科和胸外科收治的肺惡性腫瘤病變并存真菌感染的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：回顧性分析醫(yī)院病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)，檢索肺組織病理確診同部位肺惡性腫瘤病變并存真菌感染者。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床和影像資料不完善者；肺惡性腫瘤與真菌感染非同部位者。

1.2 炎癥指標(biāo)檢測(cè)空腹抽取3 mL靜脈血，乙二胺四乙酸抗凝，檢測(cè)血常規(guī)(其中包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比)、C-反應(yīng)蛋白和血沉。另外抽取4 mL靜脈促凝血，2 500 r/min離心10 min，留取血清，在羅氏Cobas 8000電化學(xué)發(fā)光分析儀上檢測(cè)降鈣素原(procalcitonin，PCT)。血清1-3-β-D葡聚糖用丹娜(天津)生物科技股份有限公司的顯色試劑盒檢測(cè)，結(jié)果以>95 pg/mL為陽性。血清曲霉半乳甘露聚糖定量檢測(cè)用丹娜(天津)生物科技股份有限公司的ELISA試劑盒，結(jié)果以>0.85 pg/mL為陽性。上述操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3 CT檢查采用德國(guó)Siemens公司新一代Definition AS 64排螺旋CT掃描，管電壓120 kV，管電流250 mAs，層厚5.0 mm，層距1.0 mm。肘靜脈注射造影劑80 mL后做增強(qiáng)掃描。直徑≤3 cm的孤立性軟組織影稱結(jié)節(jié)，直徑>3 cm的孤立性實(shí)性軟組織影稱腫塊?？斩礊榉蝺?nèi)病變組織壞死，經(jīng)引流支氣管排出后進(jìn)入氣體形成的空腔。薄壁空洞：洞壁厚度<3 mm，呈圓形、橢圓形或不規(guī)則的環(huán)形影。厚壁空洞：洞壁厚度≥3 mm，洞壁周圍有高密度實(shí)變區(qū)，內(nèi)壁光滑或凸凹不平。

1.4 電子纖維支氣管鏡(以下簡(jiǎn)稱纖支鏡)檢查和治療纖支鏡配套冷光源、高頻電刀、高頻電圈套器、氬氣刀及冷凍設(shè)備。患者全身靜脈麻醉，取仰臥位，左下肢固定在覆蓋有鹽水紗布的電極板并貼緊皮膚。高年資呼吸內(nèi)鏡醫(yī)師按照纖支鏡指南操作[19]，經(jīng)喉罩進(jìn)鏡，觀察氣管、主支氣管、段支氣管和亞段支氣管等情況，明確腫物部位、大小、表面和基底部情況，然后根據(jù)具體情況選擇纖支鏡檢查和介入治療，如高頻電刀、高頻電圈套、氬氣刀和冷凍等。

1.5 肺組織病理檢查對(duì)纖支鏡活檢標(biāo)本、CT引導(dǎo)下肺穿刺標(biāo)本或胸外科切除標(biāo)本進(jìn)行病理檢查，標(biāo)本用質(zhì)量分?jǐn)?shù)4%中性甲醛液固定，石蠟包埋，行HE染色、腫瘤分子標(biāo)志物免疫組化染色、過碘酸-雪夫染色和六胺銀染色。

1.6 治療和隨訪隨訪1.3 a，評(píng)價(jià)患者臨床癥狀、影像學(xué)改變、病情變化和治療轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)32例肺惡性腫瘤病變并存真菌感染患者，其中男24例(75.00%)、女8例(25.00%)，中位年齡63(42～76)歲，中位病程2.2(0.4～14.4)個(gè)月。初診29例(90.62%)；復(fù)診3例(9.38%)，包括化療后2例(6.25%)、放療后1例(3.12%)。無吸煙史14例(43.75%)、有吸煙史18例(56.25%)，吸煙指數(shù)為12.5～150.0包/a。主要臨床表現(xiàn)為咳嗽27例(84.38%)、咳痰24例(75.00%)、咯血16例(50.00%)、胸悶14例(43.75%)、發(fā)熱10例(31.25%)、氣短或喘息6例(18.75%)、胸痛4例(12.50%)、呼吸困難3例(9.38%)，其中發(fā)熱≥38.5 ℃ 6例(18.75%)、<38.5 ℃ 4例(12.50%)。合并慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺炎9例(28.12%)，合并間質(zhì)性肺炎1例(3.12%)。

2.2 炎癥指標(biāo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.25(3.40，19.30)×109個(gè)/L，中性粒細(xì)胞百分比(65.11±12.74)%，C-反應(yīng)蛋白18.38(0.30，200.00)mg/L，血沉(43.58±40.32)mm/h，PCT 0.05(0.01，10.91) ng/mL，血清1-3-β-D葡聚糖水平37.50(10.00，235.44) pg/mL，血清曲霉半乳甘露聚糖水平0.58(0.25，12.94) pg/mL。5例血清1-3-β-D葡聚糖水平增高，6例血清曲霉半乳甘露聚糖水平增高。肺惡性腫瘤病變并存真菌感染炎癥指標(biāo)分層分析結(jié)果見表1。

表1 肺惡性腫瘤病變并存真菌感染炎癥指標(biāo)分層分析結(jié)果

2.3 CT表現(xiàn)及分類依據(jù)CT表現(xiàn)進(jìn)行分類發(fā)現(xiàn)：1)氣管型肺癌病變并存曲霉菌感染1例，為肺原發(fā)性惡性腫瘤，CT表現(xiàn)為氣道結(jié)節(jié)影合并阻塞性肺不張；2)中央型肺癌病變并存真菌感染24例，均為肺原發(fā)性惡性腫瘤，其中主支氣管5例、肺葉支氣管13例、肺段支氣管6例，CT表現(xiàn)為實(shí)性團(tuán)塊影21例(伴分葉征5例、毛刺征4例)和實(shí)性結(jié)節(jié)影3例，其中合并阻塞性肺不張9例和阻塞性肺炎7例。所有病灶均無空洞形成；3)周圍型肺癌病變并存曲霉菌感染7例，其中肺原發(fā)性惡性腫瘤5例CT表現(xiàn)為實(shí)性團(tuán)塊影2例(伴分葉征1例、毛刺征1例)、厚壁空洞1例和壁結(jié)節(jié)伴薄壁空洞2例；肺轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤2例CT表現(xiàn)為實(shí)性團(tuán)塊影1例和周邊多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)影1例。見圖1。

2.4 纖支鏡檢查結(jié)果纖支鏡檢查結(jié)果證實(shí)：1例氣管型肺癌、24例中央型肺癌和7例周圍型肺癌。1例氣管型肺癌表現(xiàn)為新生物阻塞氣管；24例中央型肺癌鏡下表現(xiàn)為新生物阻塞主支氣管、葉支氣管或段支氣管管腔，表面覆蓋大量白色壞死物，觸之易出血；7例周圍型肺癌鏡下表現(xiàn)為氣管、主支氣管、葉支氣管和段支氣管管腔通暢，未見新生物。見圖1。

2.5 肺組織病理確診肺惡性腫瘤病變并存真菌感染情況纖支鏡黏膜活檢8例，纖支鏡凍切標(biāo)本11例，纖支鏡超聲小探頭活檢7例，胸外科手術(shù)切除標(biāo)本6例。病理結(jié)果顯示32例患者均確診為肺惡性腫瘤病變并存真菌感染，且標(biāo)本中均見不同程度壞死，其中肺原發(fā)惡性腫瘤病變并存真菌感染30例[93.75%，包括肺鱗癌病變并存曲霉菌感染10例(31.25%)和隱球菌感染1例(3.12%)、肺腺癌病變并存曲霉菌感染7例(21.88%)、肺小細(xì)胞癌病變并存曲霉菌感染10例(31.25%)、肉瘤樣癌病變并存曲霉菌感染2例(6.25%)]和肺轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤病變并存曲霉菌感染2例[6.25%,AB型胸腺瘤肺轉(zhuǎn)移病變并存曲霉菌感染和腎透明細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移病變并存曲霉菌感染各1例(3.12%)]。見圖1。

圖1 肺肉瘤樣癌病變并存曲霉菌感染的纖支鏡表現(xiàn)、CT掃描特征和病理特點(diǎn)

2.6 治療和隨訪所有患者均接受治療，其中6例早期肺原發(fā)惡性腫瘤病變并存曲霉菌感染者初始予以圍手術(shù)期短療程抗真菌治療(7～14 d)聯(lián)合胸腔鏡根治術(shù)加胸膜粘連熔斷術(shù)，26例晚期肺惡性腫瘤患者(含高頻電圈套、氬氣刀聯(lián)合冷凍切除腫物1例，高頻電刀、氬氣刀聯(lián)合冷凍切除腫物1例，氬氣刀聯(lián)合冷凍切除腫物2例和冷凍切除腫物6例)初始給予短療程抗真菌治療后化療，其中25例病變并存曲霉菌感染者予以三唑類藥物治療(18例療程7～14 d，4例療程1個(gè)月，3例療程2～4個(gè)月)和1例肺鱗癌病變并存隱球菌感染予以氟康唑治療3個(gè)月。但1例化療后和1例放療后復(fù)診時(shí)明確肺鱗癌病變并存曲霉菌感染者在初始伏立康唑治療期間，病情仍迅速惡化為重型侵襲性肺曲霉菌病，最終死亡。隨訪發(fā)現(xiàn)，6例胸腔鏡根治術(shù)后患者病情無復(fù)發(fā)；24例晚期肺惡性腫瘤患者后續(xù)無抗真菌治療，平均化療10個(gè)周期，其中23例初診和1例化療后復(fù)診患者病灶無進(jìn)展且病情穩(wěn)定。

3 討論

同部位肺惡性腫瘤病變并存真菌感染可能與下列因素有關(guān)：1)自身免疫失衡或有免疫缺陷，如人乳頭瘤病毒感染、器官移植或粒細(xì)胞缺乏；2)外科手術(shù)治療的創(chuàng)傷；化療、放療、放射性核素造成的骨髓抑制；3)長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等使用引起的免疫抑制；4)合并呼吸系統(tǒng)感染時(shí)廣譜抗生素應(yīng)用繼發(fā)的二重感染和侵入性操作引起的真菌感染等[2-8,20]。本組初診患者無免疫缺陷、長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和廣譜抗生素使用史，無化療和放療史以及侵入性操作史等，病變并存真菌感染可能與腫瘤導(dǎo)致的免疫功能低下有關(guān)。本組復(fù)診患者均有化療或放療史，化療或放療引起的不良反應(yīng)可能與肺惡性腫瘤病變并存真菌感染有關(guān)。

本組肺惡性腫瘤病變并存真菌感染的臨床癥狀無特異性，與單純肺惡性腫瘤或肺真菌感染的癥狀類似；CT可表現(xiàn)為實(shí)性團(tuán)塊影、結(jié)節(jié)影和空洞影[14,17-18]，這與單純肺惡性腫瘤或肺真菌感染影像易混淆；總體炎癥指標(biāo)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比、PCT基本正常。1-3-β-D葡聚糖廣泛存在于真菌細(xì)胞壁，當(dāng)真菌進(jìn)入人體深部組織或血液后，經(jīng)過吞噬細(xì)胞的吞噬和消化處理，1-3-β-D葡聚糖從胞壁中釋放，導(dǎo)致肺泡灌洗液、胸腔積液和血液等體液中的水平顯著增加[21-22]。1-3-β-D葡聚糖升高可預(yù)測(cè)念珠菌病、曲霉菌病和肺孢子菌肺炎[23]。曲霉半乳甘露聚糖是曲霉菌屬細(xì)胞壁的重要組成成分，當(dāng)曲霉菌感染菌絲生長(zhǎng)時(shí)曲霉半乳甘露聚糖可從菌絲頂端釋放。因此，肺泡灌洗液和血清曲霉半乳甘露聚糖含量可反應(yīng)曲霉菌感染的程度，并可預(yù)測(cè)侵襲性曲霉菌病[24-25]。本組患者肺惡性腫瘤病變并存真菌感染炎癥指標(biāo)，如C-反應(yīng)蛋白和血沉升高，但大多數(shù)患者血清1-3-β-D葡聚糖和曲霉半乳甘露聚糖水平不高，可能與真菌局限在腫瘤病變內(nèi)未引起組織侵襲有關(guān)。

本組患者纖支鏡檢查鏡下表現(xiàn)多為新生物阻塞管腔，表面覆蓋白色壞死物，肺組織病理可見壞死和曲霉菌菌絲和孢子，這與既往文獻(xiàn)[7, 26]報(bào)道肺癌患者容易并發(fā)曲霉菌感染的研究類似。王波等[27]報(bào)道同部位肺癌并存真菌感染時(shí)由于真菌感染引起局部組織炎癥和壞死將腫瘤組織掩蓋，纖支鏡活檢組織中僅見菌絲和孢子而無腫瘤組織，易導(dǎo)致腫瘤漏診。同樣，CT引導(dǎo)下肺穿刺標(biāo)本亦可出現(xiàn)類似現(xiàn)象。因此，肺惡性腫瘤病變并存真菌感染時(shí)取材的部位對(duì)疾病的診斷至關(guān)重要，淺部和深部多部位同時(shí)取材可避免疾病的漏診。對(duì)于病理診斷為真菌感染的肺腫塊、結(jié)節(jié)或空洞患者，當(dāng)抗真菌效果不佳時(shí)，應(yīng)考慮并存肺惡性腫瘤可能；反之亦然[14，16-17]。

肺惡性腫瘤病變并存真菌感染是否影響肺惡性腫瘤的預(yù)后，目前尚無定論。有學(xué)者認(rèn)為同部位肺惡性腫瘤病變并存真菌感染時(shí)2種疾病需要同時(shí)管理，對(duì)早期肺惡性腫瘤可行外科切除，同時(shí)給予圍手術(shù)期抗真菌治療[18]。手術(shù)切除、化療或放療等有加劇真菌感染的可能，本組予以初始抗真菌治療，且提示短療程為主的抗曲霉菌感染治療可以為腫瘤后續(xù)手術(shù)、化療和放療等治療提供保障。本組化療和放療后肺鱗癌病變并存曲霉菌感染者2例，臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、咳嗽、咳痰顯著，雖經(jīng)抗真菌治療但病情仍迅速進(jìn)展，提示化療和放療可能是腫瘤病變并存真菌感染預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，肺惡性腫瘤病變并存真菌感染尤以曲霉菌感染最為常見，CT可見中央型肺癌為主，實(shí)性團(tuán)塊影多見，大多數(shù)患者血清1-3-β-D葡聚糖和曲霉半乳甘露聚糖水平不高。對(duì)于肺惡性腫瘤病變并存曲霉菌感染無化療或放療史者，短療程初始抗真菌治療后可謹(jǐn)慎開始化療。但化療或放療后肺惡性腫瘤病變出現(xiàn)并存曲霉菌感染者病情可進(jìn)展迅速，需早期聯(lián)合或升級(jí)抗真菌治療以改善預(yù)后。