王春艷

N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)作為心力衰竭診斷和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)，其增高程度與心力衰竭嚴(yán)重程度成正比，其指標(biāo)變化與心力衰竭病人不良事件的發(fā)生存在相關(guān)性[1-2]。病人在接受治療后NT-proBNP降低大于30%說明治療有效，預(yù)后良好，如果居高不下則提示預(yù)后不良[3]。有假設(shè)提出在臨床對(duì)NT-proBNP進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，根據(jù)其結(jié)果以指導(dǎo)心力衰竭病人用藥，可改善心力衰竭治療效果。近年來，國(guó)內(nèi)外不同臨床中心先后采用不同樣本量和不同設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)對(duì)此理論進(jìn)行驗(yàn)證。但是，這些研究結(jié)果參差不齊，個(gè)別研究得出的是陰性結(jié)論。也有一些臨床薈萃分析表明該方法有顯著的臨床效果，但其中并沒有能夠提供足夠證據(jù)的獨(dú)立臨床研究[4-5]，或是因現(xiàn)有臨床研究所采用的治療并非臨床指南中的標(biāo)準(zhǔn)方案推薦的藥物，或者其藥物的劑量同臨床指南不符[6-7]，不同研究其結(jié)果是混雜的[8-11]，同時(shí)，這些臨床研究均存在樣本量不足，且試驗(yàn)設(shè)計(jì)中無特定針對(duì)亞洲人群研究，所以，目前我國(guó)的心力衰竭指南僅利用NT-proBNP來輔助診斷和判斷預(yù)后，還不建議通過監(jiān)測(cè)NT-proBNP指導(dǎo)心力衰竭病人的治療[12-13]。雖然指南未做出NT-proBNP可以指導(dǎo)治療的建議，但是，NT-proBNP對(duì)于心力衰竭病情評(píng)估的肯定性價(jià)值引起不少其他領(lǐng)域的探索。本研究旨在觀察在慢性心力衰竭病人治療期間監(jiān)測(cè)NT-proBNP來指導(dǎo)臨床用藥對(duì)病人住院率或心血管死亡率的影響，進(jìn)一步探索NT-proBNP在心力衰竭治療領(lǐng)域的價(jià)值，以期為臨床提供更好的理論證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年6月—2016年6月在我院就診的慢性心力衰竭病人92例，其中冠心病52例，擴(kuò)張型心肌病22例，高血壓心臟病18例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組46例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：慢性心力衰竭且心臟射血分?jǐn)?shù)<40%，既往12個(gè)月內(nèi)有心力衰竭相關(guān)事件發(fā)生的病史(包括因心力衰竭住院，急診、門診靜脈輸注利尿劑)，既往30 d內(nèi)NT-proBNP>2 000 pg/mL或腦鈉肽(BNP)>400 pg/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前30 d內(nèi)出現(xiàn)急性冠脈綜合征或行血運(yùn)重建術(shù)；②入組前3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行心臟再同步化治療；③末期肝臟、腎臟疾病；④未來12個(gè)月內(nèi)預(yù)計(jì)要行心臟移植或機(jī)械心臟支持手術(shù)；⑤圍生期心肌病；⑥活動(dòng)性心肌炎；⑦收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

1.3 方法 試驗(yàn)組通過監(jiān)測(cè)NT-proBNP、臨床癥狀、血壓、心率指導(dǎo)調(diào)整用藥。對(duì)照組通過臨床癥狀、血壓、心率調(diào)整用藥。

1.3.1 藥物選擇 試驗(yàn)組及對(duì)照組均根據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》采用洋地黃、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、利尿劑、硝酸酯(根據(jù)病情)、氯化鉀(根據(jù)病情)進(jìn)行治療。藥物選擇地高辛0.125 mg，每日1次，劑量固定不變不做調(diào)整；螺內(nèi)酯20 mg，每日1次，劑量固定不變不做調(diào)整。

1.3.2 需要調(diào)整劑量的藥物 貝那普利片2.5 mg/d起始，目標(biāo)劑量每日10 mg；酒石酸美托洛爾6.25 mg，每日2次起始，目標(biāo)劑量每日150 mg；呋塞米片10～40 mg，每日1次或2次，心力衰竭癥狀明顯聯(lián)合托拉塞米每日5～20 mg，所有利尿劑合用的病人在合用期間均加用氯化鉀緩釋片。根據(jù)癥狀酌情加用單硝酸異山梨酯緩釋膠囊(依姆多)60 mg，每日1次。

1.3.3 調(diào)整方法 調(diào)整劑量依據(jù)：在整個(gè)研究期間，每個(gè)月進(jìn)行1次訪視，試驗(yàn)組常規(guī)復(fù)查NT-proBNP、肝腎功能、電解質(zhì)，對(duì)照組復(fù)查肝腎功能、電解質(zhì)，不復(fù)查NT-proBNP。試驗(yàn)組根據(jù)臨床癥狀、NT-proBNP監(jiān)測(cè)結(jié)果、血壓、心率調(diào)整劑量，對(duì)照組根據(jù)臨床癥狀、血壓、心率調(diào)整劑量，不監(jiān)測(cè)NT-proBNP水平，目標(biāo)心率60次/min，目標(biāo)血壓不低于90/60 mmHg，托拉塞米、單硝酸異山梨酯、氯化鉀藥物劑量選擇根據(jù)病人心功能而定，治療期間試驗(yàn)組保證NT-proBNP水平低于1 000 pg/mL 。如果病人NT-proBNP超出目標(biāo)范圍，增加速尿片的劑量或者連用托拉塞米片和氯化鉀緩釋片，并及時(shí)加用單硝酸異山梨酯減輕心臟負(fù)荷。對(duì)照組選擇上述藥物，但是臨床上不監(jiān)測(cè)NT-proBNP，不根據(jù)以上指標(biāo)調(diào)整用藥。以上試驗(yàn)方法通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，病人簽署知情同意書。貝那普利、美托洛爾2周上調(diào)1次劑量，直到達(dá)到目標(biāo)劑量為止。如果病人血壓低于90/60 mmHg，停止上調(diào)，直到血壓恢復(fù)90/60 mmHg再次恢復(fù)調(diào)整方案。

1.4 療效評(píng)定 主要療效判定指標(biāo)為復(fù)合指標(biāo)，即病人治療期間發(fā)生心力衰竭住院率或心血管死亡率。預(yù)設(shè)需評(píng)價(jià)的次要指標(biāo)為全因死亡率。根據(jù)預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)入組病人進(jìn)行死亡和住院情況評(píng)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 假設(shè)兩組病人失訪率為10%，Ⅰ類錯(cuò)誤發(fā)生率為0.05。對(duì)于主要終點(diǎn)的分析，通過Cox回歸模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，利用調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比調(diào)整5個(gè)預(yù)先設(shè)定的基線協(xié)變量的年齡、性別、射血分?jǐn)?shù)、NT-proBNP水平和心率的情況。基于先前的數(shù)據(jù)預(yù)先指定了基于年齡(≥75歲與<75歲)的亞組分析，表明生物標(biāo)志物指導(dǎo)的療法在年輕病人中更有效[9]。使用Andersen-Gill強(qiáng)度模型模擬了試驗(yàn)組的復(fù)發(fā)性心力衰竭住院總數(shù)。統(tǒng)使用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。該研究納入了高風(fēng)險(xiǎn)心力衰竭病人，其特點(diǎn)是射血分?jǐn)?shù)低，NT-proBNP水平升高，以及既往心力衰竭住院史(在過去1年)。基線時(shí)大多數(shù)病人接受推薦的慢性心力衰竭藥物治療。所有病人的中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月。5項(xiàng)預(yù)先調(diào)整的協(xié)變量的數(shù)據(jù)基本無缺失(年齡或性別無，糖尿病1例，基線NT-proBNP 3例，射血分?jǐn)?shù)2例)。在隨訪期間，試驗(yàn)組門診隨訪次數(shù)、心力衰竭治療的調(diào)整次數(shù)較對(duì)照組多。 在整個(gè)研究過程中，兩組對(duì)于心力衰竭的治療強(qiáng)度均進(jìn)行了中等程度的增加，而隨機(jī)分配至NT-proBNP指導(dǎo)治療或常規(guī)治療的病人數(shù)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組因心力衰竭再住院、心血管死亡、全因死亡情況比較 試驗(yàn)組10例(21.7%)因心力衰竭再住院，對(duì)照組21例(45.6%)因心力衰竭再住院；試驗(yàn)組1年內(nèi)心血管死亡2例(4.3%)，對(duì)照組1年內(nèi)心血管死亡8例(17.4%)；試驗(yàn)組1年內(nèi)全因死亡6例(13.0%)，對(duì)照組為1年內(nèi)全因死亡12例(26.1%)，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在一些預(yù)先設(shè)定的和事后的小組中通常沒有證據(jù)表明治療效果的異質(zhì)性。 隨著時(shí)間的推移，兩組NT-proBNP濃度(基于我院的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù))均下降，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

NT-proBNP作為心力衰竭重要的診斷指標(biāo)以外，還可以作為判斷預(yù)后的指標(biāo)之一，一般來講，通過對(duì)其的監(jiān)測(cè)，可使臨床醫(yī)生更精確地評(píng)估病人心力衰竭狀態(tài)，為判斷治療效果及預(yù)后提供依據(jù)[14-15]。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)于 NT-proBNP在心力衰竭治療領(lǐng)域的探索越來越多，通過監(jiān)測(cè)NT-proBNP數(shù)值作為調(diào)整用藥的依據(jù)已經(jīng)成為熱點(diǎn)研究之一。

本研究主要發(fā)現(xiàn)了對(duì)于慢性收縮性心力衰竭心臟射血分?jǐn)?shù)比較低的病人，基于NT-proBNP濃度的指導(dǎo)治療策略在降低復(fù)發(fā)終點(diǎn)方面比通過常規(guī)觀察調(diào)整治療策略更有效，試驗(yàn)組1年內(nèi)因心力衰竭再次住院發(fā)生率、心血管死亡率及全因死亡率均明顯降低。由于監(jiān)測(cè)NT-proBNP的客觀要求以及復(fù)診后的良好療效，試驗(yàn)組病人復(fù)診率更高和藥物調(diào)整更頻繁。

通過對(duì)病人實(shí)施NT-proBNP的監(jiān)測(cè)，可以增加病人的依從性，同時(shí)增加臨床醫(yī)生對(duì)于病人基本情況的判斷和治療情況的把控。本研究中觀察到的藥物治療調(diào)整是否與病人特征或醫(yī)師行為有關(guān)需進(jìn)一步分析。此外，可通過進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間獲得更有代表性的結(jié)論。