賈曉濤，潘艷芳，雷 輝，劉志勤，狄政莉

腦卒中是全球范圍內(nèi)成人致殘的首要原因，其中急性腦梗死占全部卒中類型的80%，早期灌注治療是缺血性腦卒中救治的關(guān)鍵[1]。重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療的安全性及有效性已被證實，但其僅適用于發(fā)病時間在3.0 h或4.5 h內(nèi)的病人，而血管內(nèi)治療僅適用于大血管病變的病人[2]。對于超溶栓時間窗、非大血管病變的腦梗死病人，進行強化降脂和抗血小板聚集治療，仍有20%會出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，出現(xiàn)進展型腦梗死[3]。腦血管內(nèi)皮損傷、血小板黏附、聚集是促進腦梗死發(fā)生、發(fā)展的重要因素。替羅非班起效快，選擇性強，可逆性抑制血小板聚集，在急性腦梗死中的應(yīng)用越來越受到關(guān)注，但其是否可通過影響血管內(nèi)皮功能而抑制病情的進展，仍不十分清楚[4]。本研究旨在探討替羅非班治療超溶栓時間窗、非大血管病變急性腦梗死的臨床效果及可能機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 連續(xù)收集西安市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2018年1月—2020年10月收治的56例超溶栓時間窗急性非大血管病變腦梗死病人為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中關(guān)于急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)頭顱CT、磁共振(MRI)檢查明確存在梗死灶；②發(fā)病至入院治療時間為4.5～9.0 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在顱內(nèi)占位、腦實質(zhì)內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血；②急診行顱腦磁共振血管成像(MRA)提示供血大動脈(頸內(nèi)動脈、大腦前中后動脈、基底動脈、椎動脈)重度狹窄或閉塞；③大面積腦梗死，梗死范圍超過1個腦葉或MRI層面最大梗死灶直徑>5 cm；④經(jīng)頭顱MRI檢查證實梗死部位與治療的責(zé)任血管不符；⑤昏迷；⑥伴有嚴(yán)重心、肺、腎、肝功能不全。分為試驗組與對照組，每組28例。

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療，包括改善腦血管循環(huán)、腦保護治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予強化抗血小板聚集(阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次；氫氯吡格雷片75 mg，每日1次)及強化降脂(阿托伐他汀鈣片20 mg，每日1次)治療。試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予替羅非班[商品名：欣維寧，規(guī)格5 mg(100 mL)，遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國)有限公司生產(chǎn)]，前30 min以0.4 μg/(kg·min)靜脈泵入，之后以0.1 μg/(kg·min)靜脈泵入，持續(xù)泵入48 h后停藥，替羅非班泵完前4 h加用阿司匹林100 mg及氫氯吡格雷75 mg強化抗血小板聚集治療[5]。

1.3 觀察指標(biāo) 頭顱MRI檢查觀察急性梗死部位；治療前及治療14 d后應(yīng)用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評價神經(jīng)功能恢復(fù)情況；治療前及治療3個月后測定Barthel指數(shù)評分觀察日常生活活動能力。采集病人治療前及治療48 h后的肘靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組病人血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)和血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(VE-cadherin)水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、合并癥(高血壓、糖尿病、冠心病及高血脂)、發(fā)病至入院用藥時間、血小板計數(shù)、前循環(huán)梗死比例等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組治療前后NIHSS、Barthel指數(shù)評分比較 兩組治療前NIHSS評分、Barthel指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗組治療14 d后NIHSS評分較本組治療前及對照組降低(P<0.05)；試驗組治療3個月后Barthel指數(shù)較本組治療前及對照組升高(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)比較 (±s) 單位：分

2.3 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 兩組治療前vWF、VE-cadherin水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗組治療48 h后vWF及VE-cadherin水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 (±s)

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 試驗組出現(xiàn)1例肉眼血尿，1例上消化道出血，1例牙齦出血；對照組出現(xiàn)1例咳血，1例血尿，2例皮下局部瘀斑；兩組均為輕微出血。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.163，P>0.05)。

3 討 論

流行病學(xué)研究顯示，超溶栓時間窗、非大血管病變腦梗死病人存在病情加重的風(fēng)險，并可能增加遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[6]。血小板活化是血栓形成過程中的重要組成部分，抗血小板聚集是缺血性腦卒中急性期最主要的治療方式[7]。抑制血小板聚集共同通路的抗血小板聚集藥-血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑替羅非班對急性缺血性腦卒中的治療作用越來越被重視[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)超溶栓時間窗、非大血管病變急性腦梗死病人早期靜脈使用替羅非班能降低治療14 d后NIHSS評分，提高治療3個月后Barthel指數(shù)評分，同時并未增加出血風(fēng)險。其可能機制在于，①替羅非班藥代動力學(xué)特點顯示，抗血小板聚集抑制率高達96%，靜脈注射后5 min迅速起效，達峰時間<30 min，停藥后4 h血小板功能能夠迅速恢復(fù)；②替羅非班可阻斷纖維蛋白原受體與GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物結(jié)合，抑制血小板聚集，減輕病變部位血栓負(fù)荷，延緩病情的進展；③抑制血小板激活過程中釋放縮血管物質(zhì)和炎性因子，減輕梗死相關(guān)血管的收縮狀態(tài)和炎癥反應(yīng)[8-9]。本試驗與杜大勇等[10-11]研究結(jié)果類似，影像學(xué)顯示不存在大動脈閉塞的急性缺血性腦卒中病人合并血小板過度活化和血管內(nèi)皮損傷，錯過靜脈溶栓時間窗時，替羅非班動脈泵入和(或)靜脈泵入可以作為替代方案。

vWF和VE-cadherin均是血管內(nèi)皮損傷的主要標(biāo)志物，參與急性缺血性腦卒中的形成、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸和預(yù)后[12]。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，vWF釋放是促進血小板聚集和黏附的重要步驟，而改善血管內(nèi)皮功能可以強化損傷和衰老組織的吞噬作用，有預(yù)防血栓形成的作用，是治療急性缺血性腦卒中的新途徑[13-14]。何躍輝等[15]研究發(fā)現(xiàn)替羅非班可有效改善非ST段抬高型急性冠脈綜合征(ACS)病人血管內(nèi)皮功能與血小板活化狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)治療后試驗組vWF、VE-cadherin較對照組明顯降低，提示替羅非班可以通過改善急性缺血性腦卒中病人的血管內(nèi)皮功能，達到改善供血、促進預(yù)后的作用。

綜上所述，替羅非班治療超靜脈溶栓時間窗、非大血管病變急性腦梗死病人具有較高的有效性和安全性，其機制可能是部分通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能而促進神經(jīng)功能恢復(fù)。