陳鑫龍，田 晶，張 青，楊 弘，韓 瑞，任 嘉，閆晶晶，張巖波，韓清華

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)病人心肌舒張功能減退、心肌收縮力減弱及心排出量降低，導(dǎo)致機體代謝需求不能滿足和生理活動受限，從而引發(fā)一系列的臨床癥狀[1]。冠心病病人由于冠狀動脈粥樣硬化造成管腔狹窄，從而造成心臟順應(yīng)性降低、心肌供血不足及心肌的氧供需失衡，最終參與了慢性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展[2]。參與這一病理過程的各種心力衰竭生物標(biāo)志物均發(fā)生不同程度的變化。研究證實，心力衰竭相關(guān)的生物標(biāo)志物可用作慢性心力衰竭診斷、鑒別診斷及疾病嚴(yán)重程度評估，并監(jiān)測干預(yù)治療的有效性及反映慢性心力衰竭預(yù)后[3]。本研究通過測定慢性心力衰竭病人住院前后多種生物標(biāo)志物水平，評估住院前后生物標(biāo)志物的變化，并分析其影響因素，以期為慢性心力衰竭的治療和干預(yù)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月—2018年7月于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院住院的冠心病慢性心力衰竭病人85例，其中男55例(64.7%)，女30例(35.3%)；年齡(69.24±12.18)歲；左室射血分?jǐn)?shù)(39.47±13.88)%。嚴(yán)格按照本課題組制定的電子病歷報告表(chronic heart failure electronic case reported form，CHF-eCRF)收集病人住院期間的電子病例信息，包括病人一般信息、癥狀、體征、化驗檢查、影像學(xué)檢查、治療措施等。簽署知情同意書并嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對象。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)冠心病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床癥狀、病史、實驗室檢查、冠狀動脈造影、冠狀動脈CT、負(fù)荷心肌顯像及心電圖改變診斷為冠心病；有典型的慢性心力衰竭癥狀或體征；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ級～Ⅳ級；近1個月接受心力衰竭藥物及其他治療措施的病人。排除近兩個月發(fā)生急性心血管事件，并發(fā)精神疾病、其他危及生命的疾病，預(yù)期生存時間<1年及拒絕參加本項目的病人。

1.3 生物標(biāo)志物測定 住院前后分別測定生物標(biāo)志物，包括N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)、血清分化生長因子-15(GDF-15)、血清可溶性生長刺激表達基因蛋白2(sST2)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)。入院第2日清晨空腹采集肘靜脈血5 mL，3 000 r/min、4 ℃，離心15 min，取上層血清-80 ℃保存待檢。所用試劑盒包括NT-proBNP定量檢測試劑，購自廣州萬孚生物科技股份有限公司；cTnI測定試劑盒，購自美國Beckman Coulter公司，貨號：A98264；Luminex Human Magnetic Assay GDF-15(BR65)、ST2(BR18)，購自美國R&D公司，貨號：LXSAHM-02。實驗主要儀器：Beckman Coulter DXI800化學(xué)發(fā)光儀；Mixmate恒溫振蕩孵育器；ELx50磁板洗滌器。實驗主要方法：免疫熒光層析法測定NT-proBNP；化學(xué)發(fā)光法測定cTnI；Luminex液相芯片法測定sST2、GDF-15。以上方法均嚴(yán)格按照試劑說明書進行操作。

2 結(jié) 果

2.1 生物標(biāo)志物變化情況

2.1.1 住院前后生物標(biāo)志物含量比較 與入院時相比，出院時NT-proBNP、cTnI、sST2降低(P<0.05)，GDF-15降低但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.06)。詳見表1。

表1 住院前后生物標(biāo)志物含量比較[ M(P25，P75)]

2.1.2 生物標(biāo)志物降低百分?jǐn)?shù) 與入院時相比，出院時NT-proBNP平均降低948.60 ng/L(29.32%)，cTnI降低0.01 μg/L(25.00%)，sST2降低2 414.85 pg/mL(21.71%)，GDF-15降低240.17 pg/mL(11.40%)。詳見表2。

表2 住院前后生物標(biāo)志物降低百分?jǐn)?shù) [ M(P25，P75)]

2.2 生物標(biāo)志物變化影響因素

2.2.1 NT-proBNP變化影響因素評價 多元回歸分析結(jié)果顯示，NT-proBNP減少百分?jǐn)?shù)與陳舊性心肌梗死、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)和年齡有關(guān)。既往心肌梗死病史、ALT增高的病人，NT-proBNP降低更明顯；高BMI和高齡病人，NT-proBNP降低不明顯。詳見表3。

表3 多元回歸分析NT-proBNP的影響因素

2.2.2 cTnI變化影響因素 秩回歸分析結(jié)果顯示，cTnI減少百分?jǐn)?shù)與ALT和硝酸酯類藥物使用有關(guān)。ALT增高，cTnI降低明顯；應(yīng)用硝酸酯類藥物，cTnI降低不明顯。詳見表4。

表4 秩回歸分析cTnI變化的影響因素

2.2.3 sST2變化影響因素 秩回歸分析結(jié)果顯示，sST2減少百分?jǐn)?shù)與舒張功能降低、年齡、AST有關(guān)。舒張功能降低、高齡、AST增高者，sST2降低明顯。詳見表5。

表5 秩回歸分析sST2變化的影響因素

2.2.4 GDF-15變化影響因素 秩回歸分析結(jié)果顯示，GDF-15減少百分?jǐn)?shù)與使用鈣拮抗劑、β受體阻滯劑、強心劑及心率、高血壓、吸煙有關(guān)。使用β受體阻滯劑和強心劑、心率快、高血壓、吸煙的病人，GDF-15降低明顯。使用鈣拮抗劑的病人，經(jīng)過住院治療，GDF-15降低不明顯。詳見表6。

表6 秩回歸分析GDF-15變化的影響因素

3 討 論

心力衰竭是多種病理生理機制共同參與的復(fù)雜病理過程，參與該過程的各種生物活性物質(zhì)可從不同方面反映心臟的狀態(tài)。冠心病是引起心力衰竭的主要病因[4]。冠心病心力衰竭增加了治療難度，危及病人生命安全[5]，同時病人對疾病知識不了解、不良心理狀態(tài)會加重心理負(fù)擔(dān)，降低生活質(zhì)量，不利于疾病的控制[6]。生物標(biāo)志物有助于診斷心力衰竭、確定其嚴(yán)重程度、評估預(yù)后并指導(dǎo)治療[7]。本研究通過測定冠心病慢性心力衰竭病人入院時和出院時血清各種生物標(biāo)志物濃度變化，評價其影響因素，特別是干預(yù)治療措施對該變化的影響，從病理機制水平指導(dǎo)臨床干預(yù)。在慢性心力衰竭發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中，各種生物標(biāo)志物均發(fā)生演變，尋找影響其變化的影響因素對于減弱或抑制相應(yīng)的病理過程，改善慢性心力衰竭癥狀和預(yù)后具有重要意義。

本研究結(jié)果證實，經(jīng)住院治療，出院時各種生物標(biāo)志物均有不同程度的下降，反映病人不同病理過程的進展減弱。其中，NT-proBNP降低百分?jǐn)?shù)為29.32%。這一結(jié)果與Omar等[8]的研究結(jié)果(26.36%)相近。cTnI降低中位數(shù)百分率為25.00%，明顯高于Takashio等[9]研究結(jié)果(12%)，可能與本研究的研究對象為冠心病人群，更多伴隨缺血引起的心肌損傷。與心肌重塑相關(guān)的sST2和反應(yīng)炎癥反應(yīng)的GDF-15分別下降21.71%和11.40%。冠心病是由于冠狀動脈狹窄或閉塞引起心肌細(xì)胞供血和需血不平衡，心肌細(xì)胞急性或慢性壞死，其病理過程主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞壞死、心肌肥大和纖維組織增生[10]。本研究結(jié)果表明，與冠心病病理過程關(guān)系密切的NT-proBNP、cTnI、sST2明顯降低，而反映炎癥反應(yīng)的GDF-15未見明顯下降，這一結(jié)果與冠心病的病理機制一致。

NT-proBNP是一種神經(jīng)激素，由心肌細(xì)胞釋放，目前作為心力衰竭診斷與預(yù)后評價的金標(biāo)準(zhǔn)，已廣泛地應(yīng)用于臨床。一項近期的Meta分析也推薦腦鈉肽用作測定臨床試驗藥物或器械治療反應(yīng)性的指標(biāo)[11]。本研究得出，陳舊性心肌梗死和肝功能異常的病人經(jīng)住院強化治療后，對住院治療的反應(yīng)性好；高齡和肥胖的病人對治療反應(yīng)性差，這與Nishikimi等[12]研究一致，而目前其機制仍不明確。因此，慢性心力衰竭病人住院治療期間，需要特別加強高齡和肥胖病人的規(guī)范治療及病人教育。

cTnI是心肌細(xì)胞損傷特異性的標(biāo)志物。本研究結(jié)果表明，肝功能異常的慢性心力衰竭病人，cTnI降低更明顯。右心衰竭和全心衰竭時，體循環(huán)淤血，特別是肝淤血，影響肝功能，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高。因此轉(zhuǎn)氨酶增高的病人，淤血情況更嚴(yán)重，住院期間從減輕充血癥狀的治療措施中獲益更大。使用硝酸酯類藥物的病人，住院前后cTnI變化不明顯。Sato等[13]研究表明，住院病人使用硝酸酯類藥物治療，對cTnI無明顯影響，與本研究結(jié)果一致。因此，在評估住院病人使用硝酸酯類藥物療效時，cTnI水平不能更好地反饋其療效。

sST2參與左心室肥厚的病理過程，sST2水平可以反映心血管應(yīng)激和纖維化[14-15]，即心肌重塑。本研究指出，舒張功能減退和高齡是影響sST2的主要原因。大量研究表明舒張功能減退的慢性心力衰竭病人較舒張功能正常的慢性心力衰竭病人sST2水平明顯增高[16]。舒張功能減退在高齡慢性心力衰竭病人中更為多見，動物實驗也發(fā)現(xiàn)sST2水平會隨著年齡增加而增加[17]。因此，需要對高齡和心肌舒張功能減退的病人采取更加合理的健康管理模式。

GDF-15屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)家族，通過一系列下游信號通路介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[18]，心力衰竭時，心室容量和壓力負(fù)荷增加，由于機械拉伸和缺血，GDF-15表達增高[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，使用β-受體阻滯劑、強心藥的病人GDF-15明顯下降，而使用鈣拮抗劑(包含二氫吡啶類和非二氫吡啶類)的病人GDF-15下降不明顯。與指南藥物推薦一致，其作為炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物，與藥物間的作用機制有待進一步探討。

本研究的不足之處在于更加注重影響因素的呈現(xiàn)，未能更深入地研究其具體機制。另外，本研究納入的樣本量少，未能引入更多的影響因素，需進一步擴大樣本容量，更加客觀地評價影響因素的作用。

綜上所述，各種生物標(biāo)志物發(fā)生、發(fā)展、作用及反饋均有不同的表現(xiàn)，因此，在對慢性心力衰竭進行治療和干預(yù)時，對不同身體狀況的病人，通過生物標(biāo)志物的反饋，采取相對應(yīng)的措施，對優(yōu)化慢性心力衰竭，特別是冠心病慢性心力衰竭病人的治療和干預(yù)措施有一定幫助。