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        孕前擴(kuò)展性單基因病攜帶者篩查的臨床應(yīng)用研究

        2021-06-21 04:50:02趙瓊珍康蘇張兆肖劉若男袁琳琳黃衛(wèi)東
        生殖醫(yī)學(xué)雜志 2021年6期
        關(guān)鍵詞:遺傳病攜帶者生殖

        趙瓊珍,康蘇,張兆肖,劉若男,袁琳琳,黃衛(wèi)東

        (新疆佳音醫(yī)院,烏魯木齊 830000)

        隨著全球?qū)Σ辉邪Y認(rèn)識(shí)的提高,生殖專家持續(xù)對(duì)治療方法進(jìn)行改進(jìn)發(fā)展。孕前擴(kuò)展性攜帶者篩查(Preconception expanded carrier screening,PECS)用于檢測(cè)攜帶致病變異或突變基因的健康個(gè)體。如果夫妻雙方都攜帶同一基因的致病變異,或者女性攜帶X-連鎖隱性疾病相關(guān)的致病變異,夫妻生育患兒的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加。欲使用輔助生殖技術(shù)(ART)的夫婦可以選擇PECS,以獲知他們的生殖潛力,并在尋求治療之前選擇更好的策略。特別是,PECS可以幫助患者和臨床醫(yī)生確定一對(duì)夫婦是否需要進(jìn)行胚胎植入前單基因病遺傳檢測(cè)(PGT-M),降低子女患單基因遺傳病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)估計(jì),目前全世界每10 000名兒童中就有30人受到遺傳疾病的影響[1]。根據(jù)在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(OMIM),有報(bào)道2 933個(gè)X-連鎖和常染色體隱性遺傳單基因病[2]。這些疾病具有相對(duì)較高的攜帶頻率,促使美國婦產(chǎn)醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACOG)和美國醫(yī)學(xué)遺傳基因組學(xué)會(huì)(ACMG)創(chuàng)建臨床指南,對(duì)孕前夫婦遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和如何適當(dāng)篩選患者向醫(yī)生提供建議[3]。最初,遺傳性單基因病攜帶者篩查側(cè)重針對(duì)特定族裔人群,例如高加索人的囊性纖維化和非洲的鐮狀細(xì)胞貧血[4]。如今,通過高通量基因分型和測(cè)序,擴(kuò)展性攜帶者篩查已發(fā)展為適用于泛族群,并擴(kuò)大了檢測(cè)范圍[5]。盡管PECS的應(yīng)用獲得了多種好處[6-7],臨床醫(yī)生對(duì)基因組數(shù)據(jù)的解釋仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)[8]。變異解釋、臨床相關(guān)性、標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)踐、經(jīng)濟(jì)敏感性和社會(huì)影響是現(xiàn)代相關(guān)從業(yè)者所面臨的持續(xù)挑戰(zhàn)[7,9]。由于這些問題引起的臨床偏好的可變性,ACOG或ACMG指南指出PECS是可以接受的,但每個(gè)臨床依據(jù)或?qū)嵺`都應(yīng)建立產(chǎn)前篩查的標(biāo)準(zhǔn)方法[3,10]。此外,由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化,世界某些地區(qū)幾乎不實(shí)施遺傳病攜帶者篩查。但在許多民族不同人群中使用PECS可以增加對(duì)各種遺傳病攜帶者狀態(tài)的檢測(cè),并迅速提高專業(yè)水平,從而支持更廣泛的臨床應(yīng)用[3,10]。

        本研究旨在評(píng)估新疆佳音醫(yī)院不孕不育夫婦的PECS結(jié)果,更好地了解常染色體隱性遺傳病和X-連鎖遺傳病基因的攜帶率。另外,這項(xiàng)研究將評(píng)估新疆地區(qū)人口中高風(fēng)險(xiǎn)夫婦檢出率(“高風(fēng)險(xiǎn)夫婦”定義為夫婦為同一致病基因的攜帶者)。研究結(jié)果將有利于擴(kuò)展新疆人群特有的遺傳風(fēng)險(xiǎn)的臨床認(rèn)知。此外,可以增進(jìn)對(duì)生殖遺傳學(xué)的認(rèn)識(shí),并有助于優(yōu)化早期檢測(cè)方法以防止遺傳病的發(fā)生。因此,我們期望這項(xiàng)研究能更好地促進(jìn)不孕不育夫婦的生殖咨詢和決策。

        材料和方法

        一、研究對(duì)象

        回顧性分析2019年11月至2020年5月于新疆佳音醫(yī)院所有接受PECS的ART患者資料。分析PECS panel所檢測(cè)遺傳疾病的總體攜帶情況,以及各族群的攜帶率。

        二、方法

        1.PECS受檢者:來我院進(jìn)行ART治療的不育患者均于ART治療前經(jīng)過孕前遺傳咨詢后接受PECS,年齡20~55歲,包括漢族、維吾爾族、回族、哈薩克族和其他民族。充分告知患者檢測(cè)手段、局限性及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過倫理審查,患者自愿接受PECS,采血前均已簽署知情同意書。

        2.PECS panel:PECS針對(duì)中國常見的遺傳病如遺傳性耳聾、β地中海貧血、苯丙酮尿癥、進(jìn)行性假肥大性肌營養(yǎng)不良、血友病、肝豆?fàn)詈俗冃栽趦?nèi)的多種常見遺傳病,和《中國罕見病參考名錄》中收錄的白化病、代謝病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等致病基因明確、遺傳方式主要為隱性的單基因遺傳病,以及ACMG推薦的新生兒及兒童遺傳代謝病等在內(nèi)的206種遺傳病。

        3.檢測(cè)方法:采集患者5 ml血液,用血液基因組DNA提取試劑盒(北京天根生化科技)提取DNA。文庫構(gòu)建按照Ion Plus Fragment Library Kit V3(Thermo,美國)說明書進(jìn)行。采用Qubit 3.0 Fluorometer(Thermo,美國)測(cè)定文庫濃度。使用Illumina Novaseq 6 000高通量測(cè)序平臺(tái)進(jìn)行全外顯子組基因測(cè)序檢測(cè),Sanger測(cè)序方法進(jìn)行驗(yàn)證。

        4.檢測(cè)結(jié)果咨詢:對(duì)檢測(cè)出的陽性攜帶者進(jìn)行遺傳咨詢。被檢出的高風(fēng)險(xiǎn)夫婦建議使用產(chǎn)前診斷和/或胚胎植入前單基因病遺傳檢測(cè)(PGT-M)以避免疾病遺傳。

        5.觀察/分析指標(biāo):PECS panel單基因病相關(guān)變異的總體檢出情況(包括最常見的致病基因攜帶種類);族群/性別的攜帶率差異。

        三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

        應(yīng)用R語言統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。chisq.test(data)程序進(jìn)行統(tǒng)計(jì),P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)性別和民族來計(jì)算各亞群的攜帶者狀況。

        結(jié) 果

        一、患者一般資料

        共有1 777例受檢者(包括812對(duì)夫婦)在進(jìn)入ART治療前接受了PECS。受檢人群年齡20~55歲,平均年齡(33.5±4.9)歲,主要包括漢族、維吾爾族、回族、哈薩克族和其他民族。

        二、總檢出情況

        單基因病總攜帶率18.23%(324/1 777),除10例為純合突變、1例為雜合突變外,其余均攜帶至少一種與常染色體隱性雜合變異;其中,66.67%(n=216)攜帶1種基因變異,24.07%(n=78) 攜帶2種基因變異,5.86%(n=19)攜帶3種基因變異,2.47%(n=8)攜帶4種基因變異,0.62%(n=2) 攜帶5種基因變異。在我們的研究中,無受檢者攜帶超過5種變異的情況。在研究人群中共鑒定出了106個(gè)基因中的240個(gè)致病變異體。

        三、族別/性別的攜帶率差異

        受檢者中女性915例,女性群體的平均年齡為(33.5±4.9)歲,其中174例為至少一個(gè)條件的攜帶者(19.02%),741例(80.98%)為陰性;男性受檢者862例,平均年齡為(34.21±5.08)歲,其中149例(17.29%)被發(fā)現(xiàn)是至少一個(gè)條件的攜帶者,713例(82.71%)為陰性。女性攜帶率19.02%(174/915),男性攜帶率17.29%(149/862),性別間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

        受檢者中漢族1 103例、維吾爾族441例、回族91例、哈薩克族74例、其他民族68例;各族群的攜帶率從16.68%~22.06%不等,族群間攜帶率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

        表1 不同民族致病基因攜帶率[n(%)]

        四、PECS panel常見攜帶基因

        PECS panel上分析的206種遺傳病的294個(gè)不同基因中,最常見的相關(guān)疾病列表如表2所示。檢出血色素沉著癥1型(HFE基因)3.88%(69/1 777),是受檢人群中最常見的變異,其次是常染色體隱性耳聾1A型(GJB2基因)3.38%(60/1 777)、Gilbert綜合征(UGT1A1基因)1.74%(31/1 777)、囊性纖維化(CFTR基因)0.96%(17/1 777)和Krabbe病(GALC基因) 0.90%(16/1 777)等(表2)。

        表2 PECS panel檢出前9種致病基因[n(%)]

        五、不同族群的基因變異檢出情況

        不同族群的攜帶者狀況中,漢族至少攜帶一種基因突變的攜帶率為19.04%(210/1 103),維吾爾族為22.90%(101/441)、回族為20.88%(19/91)、哈薩克族為34.70%(17/74),其他民族為16.18%(11/68)(表3)。

        表3 不同民族主要基因變異檢出情況[n(%)]

        六、夫妻雙方同時(shí)檢測(cè)結(jié)果

        812對(duì)夫婦接受了PECS,46對(duì)(5.67%)檢出攜帶同一致病變異的高風(fēng)險(xiǎn)夫婦;其中,13對(duì)(28.26%)血色素沉著癥1型(HFE基因),12對(duì)(26.09%)常染色體隱性耳聾1A型(GJB2基因),5對(duì)(10.87%)Gilbert綜合征(UGT1A1基因),3對(duì)(6.52%) Krabbe病(GALC基因),2對(duì)(4.35%)苯丙酮尿癥(PAH基因),2對(duì)(4.35%)囊性纖維化(CFTR基因)。經(jīng)過遺傳咨詢,46對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)夫婦中的13對(duì)(28.26%)選擇使用PGT-M篩選出不攜帶相關(guān)單基因病的胚胎。

        討 論

        高通量測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步可以同時(shí)檢測(cè)多個(gè)基因,大大降低了PECS成本。同時(shí)隨著ART治療的進(jìn)步,特別是PGT-M的應(yīng)用,部分國外生殖中心已常規(guī)應(yīng)用PECS技術(shù),提高助孕成功率。目前,我國國內(nèi)臨床針對(duì)遺傳性疾病篩查的咨詢能力不足,大眾人群對(duì)攜帶者篩查認(rèn)知度低,孕前人群優(yōu)生優(yōu)育觀念不足,基于以上原因,國內(nèi)尚無PECS的臨床應(yīng)用的報(bào)道[11-12]。

        據(jù)報(bào)道,孟德爾遺傳疾病占嬰兒死亡率的近20%,在發(fā)達(dá)國家住院率高達(dá)18%[13]。新疆乃至整個(gè)中國還沒有對(duì)人群中多個(gè)隱性遺傳病攜帶者的患病率和發(fā)病率進(jìn)行報(bào)道。目前為止,國內(nèi)尚沒有一個(gè)經(jīng)多學(xué)科組織批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)化指南,用于建議ART治療的患者是否進(jìn)行遺傳病攜帶者篩查。

        本研究為新疆佳音醫(yī)院生殖中心就診的患者提供孕前PECS,并遵守美國婦產(chǎn)醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACOG)和美國醫(yī)學(xué)遺傳基因組學(xué)會(huì)(ACMG)目前的實(shí)踐指南[14-15]。第一次分析了在新疆不孕不育人群中多個(gè)隱性遺傳疾病的攜帶者狀況,從而有利于在ART治療中指導(dǎo)患者更好地做出生殖決策,以降低遺傳病的發(fā)生率。

        本項(xiàng)研究中,總體研究人群中至少有1種常染色體隱性致病變異的檢出率是18.23%(324/1 777)。Franasiak等[16]于2016年對(duì)6 643名受檢者進(jìn)行了PECS,檢測(cè)出攜帶率為25.10%。已發(fā)表的研究和我們的分析結(jié)果有所不同,可能源于所分析的群體、使用的不同遺傳病攜帶panel以及平臺(tái)的差異[17]。

        本研究基于PECS結(jié)果分析,評(píng)估接受ART治療的夫婦懷上一個(gè)常染色體或X-連鎖疾病患兒的風(fēng)險(xiǎn)。分析表明,受檢夫婦中攜帶同一基因突變的比例為5.67%。Franasiak等[16]報(bào)告高風(fēng)險(xiǎn)不孕夫婦的頻率為0.20%。西班牙團(tuán)隊(duì)利用NGS技術(shù)在輔助生殖人群中進(jìn)行遺傳病攜帶者篩查中發(fā)現(xiàn)138對(duì)ART夫婦中有7對(duì)夫婦(5.07%)攜帶同一基因的突變(涉及6種遺傳病)[18]。在分析不同民族的攜帶者狀況中,新疆地區(qū)不同民族受檢者的總攜帶率及其攜帶致病基因種類均有差異。

        本研究中,發(fā)現(xiàn)812對(duì)夫婦中46對(duì)(5.67%)為高風(fēng)險(xiǎn)不孕夫婦,其中檢出最高者是血色素沉著癥1型(HFE基因)28.26%(13/46),其次是常染色體隱性耳聾1A型(GJB2基因)26.09%(12/46)、Gilbert綜合征(UGT1A1基因)10.87%(5/46)。所有這些高風(fēng)險(xiǎn)夫婦都需要進(jìn)行臨床遺傳咨詢以及生殖選擇咨詢。檢測(cè)結(jié)果有利于臨床醫(yī)生進(jìn)行更個(gè)性化的遺傳咨詢,以使患者充分知情并做出符合患者價(jià)值的生殖選擇[19-20]。

        此外,本研究中使用的擴(kuò)展性攜帶者篩查panel使用了二代測(cè)序技術(shù)(next generation sequencing),這是目前有效的檢測(cè)平臺(tái)[11,17,21]。該panel針對(duì)多個(gè)民族群體基因測(cè)序,而非針對(duì)特定的族裔群體。一些研究人員證明,在使用擴(kuò)展性攜帶者篩查而不是針對(duì)特定族裔的panel時(shí),傳統(tǒng)的族裔/民族標(biāo)簽幾乎沒有或根本沒有價(jià)值[22-23],應(yīng)向所有個(gè)人提供擴(kuò)展性攜帶者篩查[24-25]。因此,在生殖醫(yī)療之前,建議根據(jù)孟德爾疾病的地區(qū)性流行和嚴(yán)重程度,考慮對(duì)夫婦雙方進(jìn)行孕前遺傳病攜帶者篩查和遺傳咨詢。

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