張宇

摘要：自噬作為一種溶酶體降解途徑，它對(duì)生存、分化、發(fā)育和體內(nèi)平衡具有至關(guān)重要的作用。最新的研究表明，自噬在一些皮膚疾病中也起到重要的作用，本文就目前自噬在皮膚光老化的作用研究進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞自噬 光老化

【中圖分類號(hào)】R246.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2021）05-428-01

自噬（autophagy）是真核細(xì)胞對(duì)持續(xù)性內(nèi)外刺激的非損傷性應(yīng)答反應(yīng)，在各種代謝壓力下，細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器和胞質(zhì)通過自噬作用被包裹、消化再利用。具體而言，自噬能夠保護(hù)生物體免受包括感染、癌癥、神經(jīng)退行性變、衰老和心臟病等在內(nèi)的各種病理的影響，發(fā)揮適應(yīng)性作用。

1.自噬概述

自噬是一種重要的溶酶體降解途徑，具有進(jìn)化保守性特征，其通過消除蛋白質(zhì)聚集物和受損的細(xì)胞器來控制細(xì)胞質(zhì)的質(zhì)量。[1]自噬主要分為巨噬細(xì)胞自噬、伴侶介導(dǎo)自噬和微自噬。[2]巨自噬是一種主要參與非生物蛋白降解、清除，以及亞細(xì)胞細(xì)胞器降解的現(xiàn)象，也是本綜述的重點(diǎn)。[3]在幾乎所有細(xì)胞中，自噬發(fā)生在較低基礎(chǔ)水平下，以執(zhí)行穩(wěn)態(tài)功能，例如蛋白質(zhì)和細(xì)胞器轉(zhuǎn)換。當(dāng)細(xì)胞處于饑餓、生長因子退出或高生物能量需求狀態(tài)時(shí)，自噬效能會(huì)迅速上調(diào)以產(chǎn)生細(xì)胞所需的營養(yǎng)和能量。當(dāng)細(xì)胞處于結(jié)構(gòu)重塑準(zhǔn)備階段，如在發(fā)育過渡期間，或清除自身的破壞性細(xì)胞質(zhì)成分期間，氧化應(yīng)激、感染或蛋白質(zhì)聚集積累期間，自噬效能也相應(yīng)上調(diào)。[4]

2.自噬與光老化

陽光中的UVA成分被認(rèn)為是光老化皮膚的真皮細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）顯著變化的主要原因。UVA誘導(dǎo)ROS的形成與DNA堿基的氧化有關(guān)，導(dǎo)致標(biāo)志性的DNA病變，如8oxo-脫氧鳥嘌呤（8-oxodG），這是一種已知的強(qiáng)誘變性病變。uva介導(dǎo)的ROS的產(chǎn)生主要是氧化磷脂，隨后形成氧化磷脂-蛋白加合物。[5]25-羥基膽固醇（25-OH）是紫外線照射形成的氧化脂類之一，足以激活皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的自噬，并在誘導(dǎo)形態(tài)學(xué)變化和分化中發(fā)揮重要作用。[6]自噬促進(jìn)UVA照射后這些代謝加合物的降解。通過最小化這些基于蛋白質(zhì)的加合物和聚集物，交聯(lián)，并最終從細(xì)胞中清除潛在的有毒蛋白片段，可以破壞衰老和與衰老相關(guān)的疾病。然而，自噬介導(dǎo)的對(duì)這些廢物的清除隨著時(shí)間的推移而減少，導(dǎo)致氧化磷脂-蛋白加合物和氧化聯(lián)合基團(tuán)增加，共同積累并促進(jìn)皮膚光老化。[7]

不同信號(hào)網(wǎng)絡(luò)參與調(diào)節(jié)自噬和兩個(gè)主要的激酶mTOR（雷帕霉素的目標(biāo)）和AMPK（活化蛋白激酶）與衰老和壽命規(guī)定。mTOR，作為負(fù)調(diào)節(jié)自噬，集成了信號(hào)從營養(yǎng)和壓力來控制細(xì)胞的生長和新陳代謝。當(dāng)受到環(huán)境脅迫，如太陽紫外線刺激時(shí)，mTOR使unc-51樣自噬抑制激酶（ULK） 1磷酸化，并激活其與Atg13和FIP200形成復(fù)合物，從而抑制自噬。相反，抑制mTOR可促進(jìn)自噬。與mTOR不同的是，AMPK激活誘導(dǎo)自噬過程，AMPK本身被能量脅迫激活，通過增加AMP/ATP比值來感知。[8]

激活后，AMPK通過多種機(jī)制刺激自噬。首先，它磷酸化并激活ULK1和Beclin-1-VPS34，促進(jìn)自噬體誘導(dǎo)的早期步驟。其次，AMPK通過磷酸化和抑制RAPTOR （mTOR調(diào)控相關(guān)蛋白）來抑制mTOR，RAPTOR是mTOR激酶活性的重要接頭。最后，AMPK刺激結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物（TSC） 1-TSC2復(fù)合物活性，從而抑制mTOR。氧化應(yīng)激，如紫外線照射，明顯的uvb誘導(dǎo)AMPK磷酸化，并增加AMPK下游靶基因乙酰- coacarboxylase （ACC）和ULK1在野生型MEF細(xì)胞中的水平。UVB激活A(yù)MPK可增加LC3-II水平和自噬通量，而AMPK敲低可顯著降低LC3-II水平。絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶B （PKB或Akt）通過mTOR激活抑制自噬，而UVB輻射可誘導(dǎo)PI3K/Akt激活。紫外線抵抗相關(guān)基因（UVRAG）通常作為自噬啟動(dòng)子，抑制UVRAG水平會(huì)導(dǎo)致自噬激活抑制。經(jīng)UVB穩(wěn)定后，自噬啟動(dòng)激活A(yù)MPK、Sesn2、TSC2和UVRAG的轉(zhuǎn)錄。此外，紫外線照射后，哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的p53積累增加。[9]

總之，自噬受到uv介導(dǎo)的多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。自噬的缺陷也被證明會(huì)引起皮膚嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，因?yàn)檠装Y小體激活的激活，以及紫外線照射誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生和促炎細(xì)胞因子的異常釋放。[10]

3.展望、結(jié)語

自噬可能是一種防止光老化和皮膚癌的新途徑?，F(xiàn)有對(duì)自噬和光老化之間轉(zhuǎn)換機(jī)制的研究對(duì)紫外線相關(guān)疾病的治療具有重要參考價(jià)值。應(yīng)為自噬靶向治療提供分子平臺(tái)，同時(shí)針對(duì)熱量限制以減緩與衰老相關(guān)的慢性疾?。ü饫匣捌渌勺贤饩€誘導(dǎo)闡述的皮膚疾病，如黃褐斑、皮膚癌等）。

參考文獻(xiàn)

1.Autophagy modulation as a potential therapeutic target for diverse diseases，2012.

2.Autophagy and aging，2011.

3.SnapShot：selective autophagy，2013

4.Autophagy in the Pathogenesis of Disease，2019

5.Lipid deregulation in UV irradiated skin cell，2017.

6.Role of autophagy in aging，2012.

7.mTOR：a pharmacologic target for autophagy regulation，2015.

8.Activation of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway during porcine circovirus type 2 infection facilitates cell survival and viral replication，2012.

9.Autophagy modulator plays a part in UV protection，2016.

10.Autophagy and kidney inflammation，2017.

赤峰市醫(yī)院 024099