林樂清 梁棟誠 劉曉燕 王磊 張寧

摘要：目的 探討重癥新冠肺炎患者早期腎功能指標(biāo)異常對預(yù)后的影響。方法 收集武漢市某三甲醫(yī)院新冠疫情期間83位確診重癥及危重癥COVID-19患者的臨床資料，回顧患者一般情況、入院時(shí)血肌酐、尿素氮水平，記錄截止3月20日患者出院（存活）或死亡的信息，分析患者入院血肌酐、尿素氮與預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果 全部患者中位隨訪時(shí)間為14 d，共死亡10例（12.0%） 。肌酐升高的患者比肌酐正常的患者死亡率顯著偏高（6.5% vs.28.6%，x2 =7.243，P = 0.007）;與之相似，尿素氮異常的患者死亡率高于正常患者，但差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.7% vs.19.4%，x2 =2.493，P = 0.114）。多元COX 模型分析顯示肌酐升高患者是對照人群死亡風(fēng)險(xiǎn)的5.247倍，HR=5.247（95% CI：1.475-18.672，P=0.010），在矯正年齡、性別后，肌酐升高仍舊是死亡的危險(xiǎn)因素（P<0.05） 。結(jié)論 重癥新型冠狀病毒肺炎患者早期血肌酐異常升高可能是患者死亡的重要原因。

關(guān)鍵詞：新型冠狀病毒肺炎;血肌酐;尿素氮;死亡率

【中圖分類號】R563.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）05-032-02

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease-2019，COVID-19） 疫情于湖北武漢最先被發(fā)現(xiàn)，傳染性強(qiáng)，致死率高，后疫情在全球播散，成為國際恐慌的重大公共衛(wèi)生事件[1]。根據(jù)翰斯·霍普金斯大學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截至北京時(shí)間2021年1月27日，全球新冠肺炎確診人數(shù)超過1億人，死亡人數(shù)超過215萬例。盡管COVID-19 患者大多為輕型，無突出的臨床表現(xiàn)，且預(yù)后較好，但是重癥COVID-19患者死亡率超過50%[2]。盡早識(shí)別重癥COVD-19的高危因素，對防治COVID-19重癥化演變具有非常重要的臨床意義。有報(bào)道顯示新冠肺炎患者易合并腎損害[3]，本文通過收集武漢市某三甲醫(yī)院于2020年1月15日至3月20日期間收治的確診COVID-19重癥患者臨床資料，提取患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療干預(yù)措施、臨床預(yù)后等，分析重癥新冠肺炎患者早期腎功能指標(biāo)異常對預(yù)后的影響，為早期干預(yù)并防治COVID-19重癥化提供指導(dǎo)價(jià)值。

1.研究對象及方法

1.1.1 對象：選取2020年1月15日至2020年3月20日期間武漢市某三甲醫(yī)院收治的COVID-19重癥確診病例，在3月20日已康復(fù)出院或者死亡的新型冠狀病毒肺炎患者。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國家衛(wèi)生健康委頒發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)的確診病例。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)：第7版新型冠狀病毒肺炎診療方案臨床分型為輕型和普通型患者;甲強(qiáng)龍使用量≥2mg/kg或者療程超過5天者;既往有惡性腫瘤、慢性乙型肝炎肝硬化、尿毒癥維持性血液凈化治療或腎移植病史的患者;死于非繼發(fā)于新冠肺炎并發(fā)癥的患者等均被排除在研究之外。

1.1.4分組標(biāo)準(zhǔn)：正常血清肌酐上限為106umol/L，根據(jù)患者的血清肌酐水平分為肌酐正常組和肌酐異常組。正常血清尿素氮上限為7.1umol/L，根據(jù)患者的血清尿素氮水平分為尿素氮正常組和尿素氮異常組。

1.2 方法

1.2.1 指標(biāo)收集：回顧性收集患者性別、年齡、接觸史、既往病史，從發(fā)病到入院時(shí)間及住院的癥狀，收集住院期間所有血常規(guī)及CRP，腎功能指標(biāo)，包括尿素氮（參考范圍：2.9～7.1mmol/L），肌酐（參考范圍：57～106umol/L）。

1.2.1 臨床分型：患者進(jìn)行臨床分型，重癥患者包括重型、危重型和死亡患者。分型標(biāo)準(zhǔn)參考國家衛(wèi)生健康委頒發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量的數(shù)值表示為百分比（%）。兩組均數(shù)之間比較采用t檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier分析并展示血清肌酐異常和血清尿素氮升高對預(yù)后的影響，最后的隨訪日期為2020年3月20日。COX 回歸分析導(dǎo)致COVID-19 患者死亡的危險(xiǎn)因素，矯正變量為年齡和性別，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2、結(jié)果

2.1 患者基本情況：重癥組肌酐值，尿素氮顯著高于輕癥組。

確診重癥新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）83例，中位隨訪時(shí)間為14 d（2 ～ 25 d） ;，共死亡10例（死亡率12.0%）（見表1）。生存組患者中位隨訪時(shí)間17 d，死亡組患者中位隨訪時(shí)間僅11d。

2.2 肌酐正常組累計(jì)死亡4人，肌酐異常組累計(jì)死亡6人，肌酐異常組患者比肌酐正常組的患者死亡率顯著偏高（6.5% vs.28.6%，x2 =7.243，P = 0.007） 。與之相同，尿素氮升高患者死亡率高于對照人群，但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.7% vs.19.4%，x2 =2.493，P = 0.114） 。

2.3 生存分析以全部83例患者為研究對象，多元COX 模型分析COVID-19患者死亡的危險(xiǎn)因素。肌酐升高 患者是對照人群死亡風(fēng)險(xiǎn)的5.247倍，HR=5.247（95% CI：1.475-18.672，P=0.010），在矯正年齡、性別后，肌酐升高仍舊是發(fā)生死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P <0.05）。

討論

在對本資料COVID-19患者的治療過程中，觀察到較多重癥患者入院時(shí)的腎功能指標(biāo)即已存在異常，且入院時(shí)腎功能異常的COVID-19患者與病死率有密切關(guān)系，重癥患者肌酐升高提示預(yù)后不良，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為，新型冠狀病毒和SARS病毒均可通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 （ACE2）來攻擊細(xì)胞，人類組織RNA測序數(shù)據(jù)顯示，ACE2在泌尿器官（腎）中的表達(dá)比呼吸器官（肺）高出近100倍[4]，COVID-19患者腎功能異?？赡苁枪跔畈《就ㄟ^ACE2依賴途徑進(jìn)入腎細(xì)胞引起直接的細(xì)胞毒作用所致。其次，病毒抗原免疫復(fù)合物的沉積或病毒誘導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)機(jī)制（特異性T細(xì)胞淋巴細(xì)胞或抗體）可能損害腎臟，病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞因子或介質(zhì)可能對腎組織產(chǎn)生間接影響，如缺氧、休克和橫肌溶解[5]。

內(nèi)生肌酐是人體肌肉代謝的產(chǎn)物。在肌肉中，肌酸主要通過不可逆的非酶脫水反應(yīng)緩緩地形成肌酐，再釋放到血液中，隨尿排泄。肌酐是小分子物質(zhì)，可通過腎小球?yàn)V過，在腎小管內(nèi)很少吸收，每日體內(nèi)產(chǎn)生的肌酐，幾乎全部隨尿排出，一般不受尿量影響。腎功能不全時(shí)，肌酐在體內(nèi)蓄積成為對人體有害的毒素。因此，為了提高對腎臟損傷的早期發(fā)現(xiàn)，應(yīng)更關(guān)注COVID-19患者進(jìn)行血清肌酐變化，加強(qiáng)監(jiān)測。尿素氮是人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物，腎臟為排泄尿素的主要器官，尿素從腎小球?yàn)V過后在各段小管均可重吸收，在腎功能損害早期，血尿素氮可在正常范圍或者輕度升高，各種腎實(shí)質(zhì)性病變，如腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、急慢性腎功能衰竭、腎內(nèi)占位性和破壞性病變均可使血尿素氮異常。但相較于肌酐，尿素氮對于體內(nèi)異常變化的反應(yīng)速度較慢，本文資料亦顯示尿素氮升高組患者死亡率高于尿素氮正常組，但兩組比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，以肌酐異常作為觀察指標(biāo)，對于重癥患者預(yù)后具有明確的指導(dǎo)意義。

COVID-19呈爆發(fā)性發(fā)病，于短時(shí)間內(nèi)消耗大量醫(yī)療人力資源及物資，受當(dāng)時(shí)醫(yī)療資源所限，未能得到及時(shí)醫(yī)治，更需要盡快識(shí)別重癥或重癥化的病人。血清腎功能的監(jiān)測簡單易行，可作為早期的重要觀察指標(biāo)，對于預(yù)后評估意義較大，對新冠肺炎重癥患者急性期或亞急性期精準(zhǔn)識(shí)別潛在重癥患者，并針對性保護(hù)腎功能，避免腎毒性藥物應(yīng)用，具有重要的指導(dǎo)意義。本研究的主要缺陷是由于COVID-19大流行期間產(chǎn)生大量重癥患者，前期很多患者可能存在未被查明的無癥狀的基礎(chǔ)腎病，存在一定信息偏倚;其次，本研究僅觀察作者所馳援單位的病例，樣本量偏小，尤其觀察到的死亡患者總數(shù)較少，可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究。

總之，本研究顯示血清腎功能異常是重癥COVID-19 的危險(xiǎn)因素，血肌酐升高與不良預(yù)后相關(guān)。故，動(dòng)態(tài)觀察患者腎功能變化，早期發(fā)現(xiàn)并有效干預(yù)保護(hù)腎臟有助于降低COVID-19危重化及死亡率。

參考文獻(xiàn)

[1]Li Q，Guan X，Wu P，et al.Early transmission dynamics in Wuhan，China，of novel coronavirus–infected pneumonia[J].New England Journal of Medicine，2020，382（13）.

[2]Eastin C，Eastin T .Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients with COVID-19 in Washington State[J].Journal of Emergency Medicine，2020，58（4）：710.

[3]Cheng Y，Luo R，Wang K，et al.Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19[J].Kidney International，2020，97（5）.

[4]Pan X W，Xu D，Zhang H，et al.Identification of a potential mechanism of acute kidney injury during the COVID-19 outbreak：a study based on single-cell transcriptome analysis[J].Intensive Care Medicine，2020，46（6）：1114-1116.

[5]何俐，范瑛，汪年松.新型冠狀病毒肺炎患者急性腎損傷的診療[J].上海醫(yī)學(xué)，2020，43（09）：525-528.

基金項(xiàng)目：2020年浙江省教育廳科研項(xiàng)目（編號：Y202043585）

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