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        蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑與2-型糖尿病

        2021-06-20 14:36:49謝潔
        中國(guó)典型病例大全 2021年5期
        關(guān)鍵詞:胰島素糖尿病研究

        謝潔

        摘要:2-型糖尿病是遍及全球的一種代謝綜合癥,蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要負(fù)調(diào)控因子,在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用。近年來(lái),開發(fā)研制有效的PTP1B抑制劑已成為眾多臨床試驗(yàn)研究的焦點(diǎn)之一。本文綜述了PTP-1B抑制劑的研究進(jìn)展及其對(duì)2-型糖尿病的治療前景。

        關(guān)鍵詞:蛋白酪氨酸磷酸酶1B;PTP-1B抑制劑;2-型糖尿病

        【中圖分類號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026(2021)05-023-02

        2020年由滕衛(wèi)平牽頭的最新一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查[1]引起一陣熱議,調(diào)查結(jié)果顯示:根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn),中國(guó)18歲以上人群總糖尿病患病率為12.8%,估計(jì)糖尿病患者總數(shù)為1.298億。中國(guó)糖尿病的患病率隨著年齡增長(zhǎng)而升高,男性較女性高。糖尿病及其并發(fā)癥給患者帶來(lái)的生理與經(jīng)濟(jì)上的重壓早已引起重視,作為我國(guó)重要的一項(xiàng)公共衛(wèi)生問(wèn)題,糖尿病的治療是亟待解決的問(wèn)題。

        蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族中的一員,在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),PTP-1B在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)及多種疾病,包括癌癥,糖尿病和肥胖發(fā)揮著重要作用[2],PTP-1B與2-型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展有密切關(guān)系。PTP-1B及其抑制劑的有望為治療2-型糖尿病提供一個(gè)新的思路。

        1 PTP1B小分子抑制劑在2型糖尿病中的應(yīng)用

        當(dāng)前有許多研究都集中在PTP-1B抑制劑的應(yīng)用發(fā)展,PTP-1B活性的抑制可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感程度。因此,應(yīng)用特定的PTP1B抑制劑療法可作為一種提高胰島素敏感性的治療糖尿病及胰島素抵抗的有效療法,目前正在成為研發(fā)的熱門靶點(diǎn)。PTP-1B小分子抑制劑的深入探索,為2型糖尿病患者帶來(lái)福音。有文獻(xiàn)顯示[3],截至 2018 年7月,總計(jì)搜索到合成類 PTP-1B 抑制劑的專利為 535 項(xiàng)(所采用的數(shù)據(jù)庫(kù)是中國(guó)專利文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(CNABS)、德溫特世界專利索引數(shù)據(jù) 庫(kù)(DWPI)以及incopat專利數(shù)據(jù)庫(kù))。

        目前大多數(shù) PTP1B 抑制劑尚處于初步探索研究階段,已知的PTP1B抑制劑全是通過(guò)有機(jī)合成、組合化學(xué)、分子模擬的方加以改造后獲得,在體內(nèi)雖然降血糖效果較好,但仍然存在很多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。輝瑞公司的 Ertiprotafib,Genaera 公司的 Trodusquemine和日本煙草公司的 JTT-551因療效不佳或不良反應(yīng)而提前結(jié)束研發(fā)[4]。

        許多研究表明,小分子的抑制PTP-1B的化合物能增強(qiáng)胰島素的敏銳性。較早提出的是釩酸鹽類PTP-1B抑制劑,釩化合物類的胰島素作用機(jī)制還在人們的不斷研究探索中。早有證據(jù)顯示[5],釩化合物可以直接激活酪氨酸磷酸激酶,抑制蛋白質(zhì)降解,改變磷酸酰肌醇的代謝等,當(dāng)然最主要的屬激活酪氨酸酶激酶抑制胰島素作用。釩化合物的復(fù)雜結(jié)構(gòu)的溶解性,尤其是在在活細(xì)胞中的溶解情況,以及酪氨酸酶激酶應(yīng)對(duì)胰島素樣生物效應(yīng)的不穩(wěn)定性,這些都是很大的難題。此外,還有二苯呋喃類[6],松蘿酸衍生物[7]等。

        2 中草藥的PTP1B抑制活性作用

        中草藥治療糖尿病的歷史悠久,毒副作用相對(duì)較小,作用原理獨(dú)特,效果明顯。目前已經(jīng)有不少研究者專注于從現(xiàn)有的中草藥或植物中提取分離獲取抑制PTP-1B活性的有效成分,為開發(fā)PTP小分子抑制劑的研發(fā)起到很好的參考作用,以下列舉幾個(gè)常用的中草藥發(fā)現(xiàn)的抑制PTP-1B活性的有效成分。

        黃芪是多年生草本豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根,性微溫,有補(bǔ)氣升陽(yáng),益衛(wèi)固表,脫毒生肌,利水退腫之功效。黃芪多糖(Astragalus polysaccharides,APS)是黃芪的有效活性成分之一。歐陽(yáng)靜萍等[8]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能黃芪多糖可通過(guò)抑制PTP-1B的過(guò)表達(dá),從而提高對(duì)胰島素的敏感程度,提高患病大鼠的葡萄糖耐量,明顯改善高脂肪食物與鏈脲佐菌素共同作用導(dǎo)致的2-型糖尿病大鼠的狀況。

        蕎麥(Fagopyrum esculentum)為蓼科蕎麥屬,一年生草本植物,含豐富黃酮類物質(zhì),尤以花葉中含量最高。韓淑英等人[9]從分子生物學(xué)角度研究蕎麥花葉黃酮(FBFL)對(duì)胰島素抵抗大鼠PTP-1B基因和蛋白表達(dá)及PTP1B下游分子PI3K、IRS-1和IRS-2蛋白表達(dá)的影響,并討論FBFL降低血糖、改善胰島素抵抗的功效及其與PTP-1B、IRS-1、IRS-2、PI3K等因素的相關(guān)性,為將其開發(fā)成以抑制PTP-1B為靶點(diǎn)的防治2-型糖尿病和肥胖癥的新型藥物奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

        薔薇科榅桲屬植物榅桲(Cydonia oblonga Mill),以果實(shí)入藥,臨床上用于祛濕解暑,舒筋活絡(luò)。有實(shí)驗(yàn)探討[10]榅桲果實(shí)和種子的甲醇提取物及其不同溶劑提取部位對(duì)PTP-1B的抑制作用,通過(guò)PTP-1B體外篩選系統(tǒng),對(duì)榅桲種子及果實(shí)的不同提取部位進(jìn)行篩選,結(jié)果顯示兩者的各部位均有不同程度抑制PTP-1B活性的作用。

        丹參是活血化瘀藥中的核心藥,在中醫(yī)臨床中,廣泛用于治療2-型糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的治療中。Han等[11]的研究證實(shí)了丹參中的3種二萜醌類化合物能明顯的抑制PTP-1B的活性。有實(shí)驗(yàn)[12]對(duì)栗色鼠尾草的PTP1B的活性成分及其可能的作用機(jī)制做了相關(guān)研究與探討,結(jié)果鑒定獲得2個(gè)丹參酮類活性化合物,由此提出丹參酮類化合物對(duì)PTP1B具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用,并可能成為2型糖尿病治療藥物的新資源。

        除了常見的植物,研究者們已將研究目光轉(zhuǎn)向了豐富的海洋資源。有課題組[13]以我國(guó)東部沿海的大型經(jīng)濟(jì)海藻-松節(jié)藻和多管藻為對(duì)象,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),多管藻、松節(jié)藻中含有豐富的溴酚類化合物,且具有PTP-1B酶抑制劑活性。通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)表明溴酚化合物具有降血糖作用,其藥理作用產(chǎn)生的機(jī)理與它們的PTP-1B酶抑制劑活性密切相關(guān),該實(shí)驗(yàn)為富含溴酚類的海藻資源在治療2型糖尿病方面的利用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

        中草藥中的提取物用于抑制PTP-1B活性的研究已經(jīng)成為熱點(diǎn),田金英等人[14]發(fā)現(xiàn)不同提取部位的蛇菰提取物,具有明顯的PTP1B抑制活性,有開發(fā)成新抗糖尿病藥物的潛力。??茦?gòu)樹屬的植物構(gòu)樹,有研究者[15]從構(gòu)樹莖枝中分離得到多個(gè)黃酮類化合物,部分有顯著的PTP-1B抑制活性。

        隨著人們生活的轉(zhuǎn)變,不良的生活飲食習(xí)慣、久坐運(yùn)動(dòng)減少、老年人口比例日益提高等因素使得我國(guó)糖尿病的患病率不斷攀升,不僅如此,患者的年齡漸漸的開始年輕化。糖尿病不光病程長(zhǎng)久,并發(fā)癥多且嚴(yán)重,其相關(guān)的并發(fā)癥可遍及全身各重要器官,直接導(dǎo)致高致殘率和巨大的醫(yī)療費(fèi)用。作為慢性代謝疾病醫(yī)治的藥物,服用時(shí)間長(zhǎng),甚至是終身使用,其安全性是大家關(guān)注的第一要素。開發(fā)安全、有效的治療糖尿病藥物,是個(gè)很大的挑戰(zhàn)。多項(xiàng)研究開發(fā)提示,PTP-1B作為胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)的反面調(diào)節(jié)因素,其水平的降低可從包括胰島素作用的多個(gè)環(huán)節(jié)改善胰島素敏感性。如何降低PTP-1B水平,已經(jīng)成為治療2型糖尿病、肥胖等多種機(jī)體代謝性疾病的重要靶點(diǎn),相信不久的將來(lái)能為廣大的糖尿病患者帶來(lái)福音。

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