宋慧慧，陳浩，張媛，楊勇，袁念

精神分裂癥發(fā)病機(jī)制尚不明確，但慢性炎癥理論近年來(lái)被廣泛接受，有研究顯示免疫炎癥系統(tǒng)變化可能在精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用[1]。前額葉皮質(zhì)(PFC)作為認(rèn)知、情感、動(dòng)機(jī)、注意力、記憶和計(jì)劃等高級(jí)功能的重要腦區(qū)，與精神分裂癥的發(fā)生相關(guān)。磁共振研究證實(shí)，精神分裂癥患者PFC存在結(jié)構(gòu)及功能的異常[2]；依據(jù)神經(jīng)解剖聯(lián)系及功能區(qū)域相結(jié)合的方式，將PFC分為前額葉皮質(zhì)背外側(cè)(DLPFC)及前額葉皮質(zhì)腹內(nèi)側(cè)(VMPFC)[3]。磁共振T2信號(hào)強(qiáng)度值可根據(jù)組織內(nèi)的游離水及結(jié)合水變化反映組織中炎癥、水腫、神經(jīng)膠質(zhì)增生等一系列病理改變[4]。外周血白細(xì)胞(WBC)作為機(jī)體炎癥反應(yīng)的可靠指標(biāo)[5]，且臨床測(cè)量方法簡(jiǎn)單。經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，本研究通過(guò)測(cè)量首發(fā)精神分裂癥患者DLPFC、VMPFC腦區(qū)的T2信號(hào)強(qiáng)度值及外周血WBC總數(shù)，探討兩者間的聯(lián)系及在精神分裂癥早期診斷中的價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1 對(duì)象

患者組：選取2017年5月至2019年1月本院門診或住院的首次發(fā)作的精神分裂癥患者35例；均為首次就診且未使用抗精神病藥治療，符合《國(guó)際疾病分類》第10版(ICD-10)的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除物質(zhì)濫用史(如酒精、藥物)、外傷史或其他神經(jīng)或系統(tǒng)疾病(雙相障礙、重性抑郁癥等)、有MRI禁忌證(心臟起搏器、幽閉恐懼癥等)、智商(IQ)<70。其中男20例，女15例；年齡19～52歲，平均(32.53±6.34)歲；受教育程度：大學(xué)本科及以上10例、中專/高中12例、初中10例、小學(xué)3例；病程1～9個(gè)月，平均(4.12±1.25)個(gè)月，入組時(shí)陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)總分(92.56± 9.78)分，陽(yáng)性癥狀分(28.74±5.42)，陰性癥狀分(30.15±4.67)。對(duì)照組:同期納入健康志愿者35名，均為本院職工或家屬；軀體及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)異常；排除神經(jīng)、精神疾病，無(wú)嚴(yán)重?zé)煛⒕频任镔|(zhì)濫用情況；否認(rèn)兩系三代精神疾病史；其中男18例，女17例；年齡18～49歲，平均(30.07±6.42)歲；受教育程度：大學(xué)本科及以上15例、中專/高中9例、初中11例、小學(xué)0例。兩組性別、年齡、受教育程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入組者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 MR掃描方式與序列 采用德國(guó)西門子3.0 T磁共振超導(dǎo)型掃描儀行頭顱MR掃描；受檢者檢查前靜坐30 min，并向其解釋檢查過(guò)程及要求。①掃描參數(shù)：用于解剖結(jié)構(gòu)定位的T1WI采用FFE3D，射頻脈沖重復(fù)時(shí)間(TR)=2 000 ms，回波時(shí)間(TE)=5 ms，激勵(lì)次數(shù)(NEX)=5，視野(FOV)=220 mm×220 mm，矩陣=512×512，翻轉(zhuǎn)角(FA)=150°，層厚1.5 mm，無(wú)間隔。用于測(cè)量信號(hào)的T2WI采用快速自旋回波序列(FSE)，TR=4 500 ms,TE=94 ms，NEX=5，F(xiàn)OV=220 mm×220 mm，矩陣=512×512，F(xiàn)A=150°，層厚2.0 mm，無(wú)間隔。②信號(hào)強(qiáng)度分析：掃描結(jié)束后，分別由兩名影像科醫(yī)師用盲法測(cè)量DLPFC、VMPFC信號(hào)強(qiáng)度，取平均值。DLPFC主要包括額葉外側(cè)部分中部以及額上回，VMPFC主要包含前額葉皮質(zhì)腹側(cè)內(nèi)面，胼胝體膝部以下的部分，眼眶表面的中間部分(大致在每個(gè)半球眶額葉皮質(zhì)內(nèi)側(cè)三分之一)；測(cè)量面積為0.2 cm2，在工作站上手動(dòng)勾畫(huà)各部分感興趣區(qū)(ROI)，計(jì)算機(jī)將自動(dòng)給出ROI內(nèi)的T2信號(hào)強(qiáng)度值(單位ms)。

1.2.2 外周血WBC測(cè)定 于清晨以含EDTA-K2 抗凝劑的真空采血管采集入組者空腹靜脈血，離心分離血清，以血細(xì)胞分析儀檢測(cè)WBC水平。正常值為(4～10)×109/L。

2 結(jié)果

2.1 兩組PFC T2信號(hào)強(qiáng)度比較

患者組左、右兩側(cè)DLPFC T2信號(hào)強(qiáng)度明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組左、右兩側(cè)VMPFC T2信號(hào)強(qiáng)度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組PFC T2信號(hào)強(qiáng)度比較(ms)

2.2 兩組外周血WBC水平比較

患者組WBC總數(shù)[(6.23±2.67)×109/L]明顯高于對(duì)照組[(4.98±2.14)×109/L](t=2.16,P<0.05)。

2.3 患者PANSS評(píng)分、DLPFC T2信號(hào)強(qiáng)度及外周血WBC水平相關(guān)性分析

患者左、右側(cè)DLPFC T2信號(hào)強(qiáng)度與WBC水平呈正相關(guān)(P均<0.05)。左右側(cè)DLPFC T2信號(hào)強(qiáng)度、WBC總數(shù)與PANSS陰性癥狀分呈正相關(guān)(P均<0.05)，與陽(yáng)性癥狀分無(wú)相關(guān)。見(jiàn)表2。

表2 患者左、右側(cè)DLPFC的T2信號(hào)強(qiáng)度、WBC與PANSS評(píng)分的相關(guān)性分析(r值)

3 討論

精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙和癥狀的出現(xiàn)與PFC功能紊亂有關(guān)[6]。基于解剖連接性和功能專門化，PFC最廣泛被接受的劃分方法是DLPFC和VMPFC[7-8]。DLPFC包括額葉外側(cè)部分中部以及額上回，其主要接受感覺(jué)皮質(zhì)特定的信號(hào)，與額葉的運(yùn)動(dòng)前區(qū)、動(dòng)眼區(qū)，以及頂葉外側(cè)皮質(zhì)緊密相連[9]。VMPFC主要包含PFC腹側(cè)內(nèi)面、胼胝體膝部以下的部分、眼眶表面的中間部分(大致在每個(gè)半球眶額葉皮質(zhì)內(nèi)側(cè)三分之一)，該部分主要將信號(hào)傳導(dǎo)至下丘腦、視丘周圍的灰質(zhì)(與情緒一起調(diào)節(jié)內(nèi)臟神經(jīng)的活動(dòng))以及腹側(cè)紋狀體(獎(jiǎng)勵(lì)價(jià)值與信號(hào)獎(jiǎng)勵(lì)有關(guān))[10]。本研究以首次發(fā)病的精神分裂癥患者為對(duì)象，對(duì)PFC T2信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患者組左右兩側(cè)的DLPFC T2信號(hào)強(qiáng)度明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，但兩組左、右兩側(cè)VMPFC T2信號(hào)強(qiáng)度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相關(guān)性分析顯示，患者DLPFC T2信號(hào)強(qiáng)度與其PANSS陰性癥狀分呈正相關(guān)。這與Wible等[11]發(fā)現(xiàn)的PFC損害與患者陰性癥狀的嚴(yán)重程度明顯關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果基本一致。因此，DLPFC腦區(qū)的T2信號(hào)改變或可作為精神分裂癥患者陰性癥狀嚴(yán)重程度的影像學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

WBC是免疫系統(tǒng)的標(biāo)志性細(xì)胞，有多種類型的WBC協(xié)同工作以對(duì)抗感染，識(shí)別和清除外來(lái)物質(zhì)，并產(chǎn)生抗體。這些細(xì)胞在保護(hù)宿主免受傷害的同時(shí)，也參與了疾病的發(fā)生和發(fā)展[12]；WBC計(jì)數(shù)是低度炎癥反應(yīng)的一個(gè)標(biāo)志性指標(biāo)[6,13]。Meta分析發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者的WBC總數(shù)明顯高于正常對(duì)照組[14]，另一項(xiàng)Meta分析也發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血液中WBC總數(shù)升高[15]，與本研究結(jié)果基本一致；提示精神分裂癥患者存在免疫系統(tǒng)的激活。相關(guān)性分析顯示患者WBC總數(shù)與PANSS陰性癥狀分呈正相關(guān)；這與Fan等[16]研究結(jié)果基本一致。Dimitrov等[17]研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血液WBC總數(shù)增多與疾病加重有關(guān)。這將有助于今后有關(guān)白細(xì)胞和精神病理學(xué)評(píng)分之間的相關(guān)性以及精神分裂癥患者的癥狀是否存在炎癥“劑量依賴”效應(yīng)方面的研究。本研究還發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者DLPFC T2信號(hào)強(qiáng)度與WBC總數(shù)之間呈正相關(guān)。Meyer[18]發(fā)現(xiàn)DLPFC的慢性炎癥可能是疾病過(guò)程中認(rèn)知功能退化的重要神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。結(jié)構(gòu)磁共振顯示首發(fā)精神分裂癥患者的DLPFC皮質(zhì)厚度較正常對(duì)照組顯著變薄[19]。因此，推測(cè)首發(fā)精神分裂癥患者機(jī)體免疫系統(tǒng)的激活引起DLPFC腦區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞中毒、變性、水腫等一系列病理生理變化，表現(xiàn)為T2信號(hào)的增強(qiáng)，而這種炎性反應(yīng)的長(zhǎng)期刺激損害神經(jīng)細(xì)胞的完整性，引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡及再生障礙，最終引起DLPFC的萎縮。

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥患者DLPFC T2信號(hào)改變，或可作為精神分裂癥診斷的影像學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)；患者DLPFC的T2信號(hào)強(qiáng)度與外周血WBC總數(shù)增加呈正相關(guān)，證實(shí)了機(jī)體炎癥反應(yīng)在精神分裂癥病理生理學(xué)機(jī)制中的作用。與傳統(tǒng)的病理與生理學(xué)研究相比，本研究通過(guò)應(yīng)用磁共振掃描技術(shù)對(duì)活體直接探索，評(píng)估精神分裂癥患者機(jī)體炎癥反應(yīng)對(duì)大腦前額葉皮質(zhì)的作用以及對(duì)患者臨床癥狀影響的潛在途徑。但本研究仍存在樣本量較小，且尚不清楚上述缺陷隨著疾病發(fā)展的轉(zhuǎn)化結(jié)局，因此今后應(yīng)擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行隨訪，分析其在疾病病程中的變化特點(diǎn)，為精神分裂癥患者的免疫功能研究及臨床早期診斷、治療提供幫助。